Termodynamicky stabilná modifikácia I ramatrobanu, spôsob jej výroby, jej použitie a farmaceutický prostriedok s jej obsahom

Číslo patentu: 285109

Dátum: 24.05.2006

Autori: Grunenberg Alfons, Wahl Karl-heinz, Voges Klaus-peter

Je ešte 3 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Je opísaná termodynamicky stabilná modifikácia I ramatrobanu, spôsob výroby zárodočných kryštálov tejto modifikácie roztavením, rýchlym ochladením a miešaním v inertných rozpúšťadlách a spôsob jej výroby naočkovaním zárodočných kryštálov a jej použitie a farmaceutický prostriedok s jej obsahom.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka novej formy ramatrobanu (kyseliny (R)-3-(4 «fluórfeny 1)sulfony 1-amino- l ,2,3,4-tetrahydro-9 H-karbazol-9-propánovej)l, spôsobu jej výroby, jej použitia a farmaceutického prostriedku obsahujúceho túto formu.Príprava a použitie ramatrobanu ako antagonistu tromboxanu A 2 už boli opísané v európskom patente EP 242 5 l 8.Spôsobom, ktorý je tam opísaný, sa získava ramatroban vo forme kryštalickej modifikácie, ktorá je V nasledujúcom teste označované ako modifikácia II. Modifikácia II má teplotu topenia 137 °C, entalpiu topenia 80 J/g (DSC,rýchlosť zahrievania 2 K/min.) a charakteristický röntgenový difraktogram, IČ spektrum, C NMR spektrum V tuhom stave, FIR spektrum (IČ spektrum vo vzdialenej oblasti) aRamanovo spektrum (tabuľky 1 až 6 a obrázky 1 až 6). Teraz sa zistilo, že moditikácia II je metastabilná anie je teda vhodná na použitie vo farmaceutických prípravkoch,ako sú napríklad tuhé a polotuhé prípravky.J. Halbelian, W. McCrowne .l, Pharm. Sci. 1996, 58,911 a J. O. Henck akol. Pharm. 1 nd. 1997, 59, 165 až 169 opisujú, že v prípade, ked sa termodynamicky metastabilná polymorfná forma používa vtuhých a polotuhých prípravkoch, ako sú napríklad tablety, suspenzie amasti, môže dosiahnuť stabilnú fomu. Ako sprievodný jav je tu pozorovaný nežiaduci rast kryštálov, zmeny vbiologickej dostupnosti, spekanie, atď. Tieto dve kryštálove modifikácie ramatrobanu sa líšia svojou rozpustnosťou pri teplote miestnosti o 60 . Tým, že sa použije stabilná modifikáeia I podľa tohto vynálezu, sa zaistí, že nedochádza k žiadnym zmenám v rozpustnosti ako dôsledku konverzie. To zvyšuje bezpečnost prostriedkov ramatrobanu a teda sa tým znižuje riziko pre pacientov.Prekvapivo bola nájdená druhá modifikácia ramatrobanu, ktorá je termodyriamicky stabilná a tiež je stabilná pri skladovaní po spracovaní ako suspenzia a je teda zvlášť vhodná na použitie vo farmaceutických prípravkoch, ako sú napríklad suspenzie alebo krémy, ale tiež v iných prípravkoch, ktoré sa vyrábajú spôsobom suspendovanej účinnej zlúčeniny, ako napríklad vodným granulovaním alebo mletím za mokra. Táto nová modiñkácia je vnasledujúcom texte označená ako modifikácia l. Predložený vynález sa týka tiež farmaceutických prípravkov, ktoré ako účinnú látku obsahujú ramatroban vmodifikácii I. Prípravok môže obsahovat jedno alebo viac farmaceutický príjateľných pomocných činidiel, ako sú napríklad spojívá, rozpúšťadlá,plnivá, atď.Termodynamicky stabilná modifikácia Iramatrobanu podľa vynálezu má teplotu topenia 151 °C (meranú diferenciálnou skenovacou kalorimetrou pri rýchlosti snímania 2 Kminľl), jej röntgenový difraktogram má reflexie pri 10,1, 12,0 a 19,8 (vyjadrené stupňoch 2 theta), jej infračervené spektrum (IČ) spektrum má maximá pri 3338 cmJ,1708 cm 211431 cm, jej c NMR spektrum vtuhom stave má maximá pri 107,9, 118,2 a 135,0 ppm, jej Fouriérovo infračervené spektrum (FIR) má maximá pri 264 cmapri 207 cm, jej Ramanove spektrum má maximá pri 3080 cm-l, 1530 cm a 122 cnrl.Pri porovnaní s modifikáciou I 1 má modifikácia I jasne odlišný DSC termogram, röntgenový difraktogram, HC NMR spektrum vtuhom stave, FIR (IČ spektrum vo vzdialenej oblasti) spektrum aRamanaovo spektrum (tabuľky 1 až 6 a obr. 1 až 6). Teplota topenia modifikácie Ije 151 °C a entalpia topenia 87 J/g.DSC aTGA termogramy sa získali použitím DSC 7 a TGA 7 od firmy Perkin Elmer. Röntgenové difiaktogramy sa zaznamenali na transmisnom difraktometri Stoe. IČ,F IR a Ramanove spektrá sa zaznamenali použitím IČ spektrometrov sFourierovou transformáciou IFS 66 (IČ), IFS eav (FIR) a IFS ss (Ramanova) od firrriy Brudcer. C NMR spektrá sa v tuhom stave sa zaznamenali na prístroji Brucker MSL 300.Predložený vynález sa ďalej týka výroby zárodočných kryštálov, v ktorom sa účinná zlúčenina úplne roztopí a potom sa rýchlo ochladí na teplotu miestnosti. Takto získaná amorfná forma účinnej zlúčeniny sa suspenduje v inertnom rozpúšťadle pri teplote miestnosti a mieša sa tak dlho, kým sa úplne nepretransformuje na termodynamicky stabilnú kryštálovú modifikáciu. Zvyšok sa prefiltruje a vysuší sa vo vákuu do konštanmej hmotnosti.Terrnodynamicky stabilná modifikácia Iramatrobanu sa pripravuje tak, že sa tcrmodynamicky metastabilná modifikácia ramatrobanu suspenduje vo vode alebo inertných organických rozpúšťadlách, napríklad v nižších alkoholoch,ketónoch alebo alkánoch, naočkuje sa kryštálmi stabilnej modifikácie l a mieša sa tak dlho, kým sa nedosiahne požadovaný stupeň konverzie, zvlášť výhodne tak dlho, kým nenastane kvantitatívna konverzia na modifikáciu I. Väčšinou sa táto konverzia uskutočňuje pri 20 až 50 °C,s výhodou 40 °C. Kryštály získané modifikáciou 11 sa oddelia, odstráni sa prítomné rozpúšťadlo a vysuší sa do konštantnej hmotnosti pri teplote miestnosti vo vákuu pri zvýšenej teplote.Vynález sa tiež týka použitia termodynamicky stabilnej modifikácie I ramatrobanu na výrobu farmaceutického prípravku na reguláciu ochorení sprostredkovaných tromboxanom A 2, vybraných zo skupiny pozostávajúcej z trombózy, tromboembolizmu, ischémie, astmy a alergických reakcií.Vo farrnaceutických prípravkoch na použitie na reguláciu ochorení sa kryštálová modifikácia ramatrobanu používa vo vysokej čistote. V dôsledku stability by modifikácia Inemala obsahovat relatívne veľké množstvá modifikácie II. Výhodný ja taký stupeň účinnej zlúčeniny, ktorý obsahuje menej ako 10 hmotn. modifikácie II, zvlášť výhodne menej ako 5 hmotn. modifikácie II.Prehľad obrázkov na výkresochObrázok 2 znázorňuje IČ spektrá ramatrobanu.Obrázok 3 znázorňuje FIR spektrá ramatrobanu.Obrázok 4 znázorňuje Ramanove spektrá ramatrobanu.Obrázok 6 znázorňuje röntgenový difraktogram ramatrobanu.Príklad l Výroba zárodočných kryštálov z taveninyAsi 300 mg ramatrobanu modifikácie II sa celkom roztopí a rýchlo sa ochladí na teplom miestnosti. Amorfná látka sa suspenduje v 5 m 1 zmesi etanol/voda (1 l) asuspenzia sa mieša pri teplote miestnosti 24 hodín. Na konci miešania sa suspenzia prefiltruje a zvyšok sa vysuší vo vákuu pri teplote miestnosti.130 g ramatrobanu (modifikácie Il) sa rozpustí V 650 g butylacetátu a 15 g vody pri teplote okolo 40 °C. Vo vákuu pri 40 až 45 °C sa oddestiluje 175 g rozpúšťadla. Roztok sa potom naočkuje 1 g ramatrobanu (modifikácie I) avo vákuu pri 40 až 45 °C sa oddestiluje ďalších 300 g rozpúšťadla. Získaná suspenzia kryštálov sa ochladí na teplotu miestnosti aniekoľko hodín sa mieša. Kryštály sa odsajú,premyjú butylacetátom a metyl-rerabutyléterom a vysušia sa vo vákuu pri 50 °C. Získa sa asi 100 g ramatrobanu75 g ramatrobanu (modifikácía II) sa rozpustí v 135 g etylacetátu za tepla. Pri 40 °C sa prikvapká 85 g petroléteru(35/60). Táto dávka sa naočkuje lg ramatrobanu (modifikácie 1). Zmes sa 2 až 3 hodiny mieša pri 40 °C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti. K suspenzii sa pridá ďalších 130 g petroléteru (35/60) a ďalších 5 hodin sa mieša pri teplote V miestností, odsaje sa, premyje sa 100 g petrolétem(35/60) a vysuší sa vo vákuu pri 50 °C. Získa sa asi 65 g ramatrobanu (modifikácia I).50 g ramatrobanu (modifikácia II) sa suspenduje v 75 g butylacetátu a zmieša sa s 0,5 g ramatrobanu (modifikácia I). Táto zmes sa mieša pri teplote miestnosti 100 hodín. Potom sa odsaje, premyje metyl-terabutyléterom a vysuší sa vo vákuu pri 50 °C. Získa sa asi 40 g ramatrobanu (modifikácia I).Asi 0,5 g modifikácie 1 a modifikácie II (miešací pomer 1 1) sa suspenduje v 8 ml heptánu. Zmes sa zahrieva pod spätným chladičom na 80 °C. Po jednom týždni sa suspenzia odtiltruje. Zvyšok sa suší jeden deň pri teplote miestnosti vo vákuu.4590 g veľmi jemného ramatrobanu modifikácie 1 sa disperguje v homogenizátori s 9180 g vodnej hydroxypropylcelulózy s nízkou viskozitou (HPC-L, 367 g). Potom sa odñltruje sitom s otvormi s veľkosťou 0,045 mm. Granulačná kvapalina sa nechá zreagovat v granulátore s 13500 g vopred namiešaného a predhríatého vodného roztoku, ktorý obsahuje 3162 g laktózy, 4860 g HPC-L a 540 g HFC-M(hydroxypropylcelulózy so strednou viskozitou). Vytvoria sa tak granuly. Výsledné granuly sa sušia pri 65 °C. Lisovanie sa vykonáva na rotačnom lise. Ziskajú sa tak tablety,ktoré majú priemer 9,0 mm.Röntgenová difralctometría maximá 2 thetaTabuľka 2 (pokračovanie) Tabuľka 4 Röntgenová difraktomenia 13 C NMR spektroskopía na vzorke V tuhom stave maxímá 2 theta maxímá pgm modiñkácia I moditkácia II modíñkácia I modífkácia II 181,1 179,2 164,0 163,0 35,5 35,5 139,4 141,5 35,8 35,7 138,8 137,6 36,2 35,9 136,2 136,4 36,7 36,9 135,0 132,5 36,9 37,2 127,7 129,0 37,0 37,5 120,0 128,4 37,4 118,2 127,5 37,7 117,0 122,6 109,3 121,7 Tabuľka 3 107,9 1 17,2 106,2 115,7 IČ spektroskopia 54,0 109,2 53,2 106,6 maximá cm 52,1 51,6 50,6 40,1 modíñkácia 1 modifkácia II 38,8 37,5 38,1 35,9 3338 3298 37,1 34,8 3316 3244 36,1 29,8 3053 2943 35,3 27,8 2944 1697 33,9 26,4 1708 1615 32,3 25,5 1614 1591 31,4 22,2 1592 1495 29,6 21,7 1496 1466 29,0 21,3 1470 1447 27,7 1431 1416 24,9 1378 1379 24,1 1335 1357 23,1 1318 1327 20,8 1294 1305 19,8 1227 1292 1 179 1274 Tabuľka 5 1 167 1240 1 156 1228 FIR spektroskopia 1097 1213 1079 1186 maximá m 1 1067 1 164 1055 1 151 modiñkácia 1 modífkácia 11 1032 1 103 1013 1088 452 498 972 1068 429 477 922 1055 413 q 49 868 1013 388 432 836 980 368 41 1 817 931 350 395 782 841 334 373 746 817 324 326 708 782 297 291 671 751 282 281 615 710 264 235 577 674 231 201 550 665 207 177 542 826 176 152 520 590 148 1 16 575 1 15 101 556 101 94 538 88 88 520 14Tabuľka 1 ukazuje teplotu topenia aentalpiu topenia modifikácie I a I, merané diferenciálnou skenovacou kalorimetriou pri rýchlosti snímania 2 l( za minútu.Tabuľka 2 ukazuje röntgenové píky modifikácie a II.Tabuľka 3 ukazuje dáta z IČ spektroskopie modifikácie I a ll.Tabuľka 4 ukazuje údaje z C NMR spektroskopie modifikácie 1 a II.Tabuľka 5 ukazuje údaje zFIR spektroskopie modiñkácie 1 a Il.Tabuľka 6 ukazuje údaje z Ramanovej spektroskopie modifikácie I a II.1. Termodynamicky stabilná modifikácia I ramatrobanu kyseliny (R)-3-(4-fluórfenyl)sulfonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-9 H-karbazo 1-9-propánovejj, v y z n a č u j ú c a s a tý m , žemáteplotu topenia 151 °C meranú diferenciálnou skenovacou kalorimetrou pri rýchlosti snímania 2 K min.2. Termodynamicky stabilná modifikácia I ramatrobanu podľanároku Lvyznačuj úca sa tým,žejej röntgenový difraktogram má reflexie vyjadrené v stupňoch 2 theta pri 10,1, 12,0 a 19,8.3. Termodynamicky stabilná modifikácia I ramatrobanu podľanároku Lvyznačujúca sa tým,žejej infračervené spektrum má maximá pri 3338 cmł, 1708 cm a 1431 cm 1.4. Terrnodynamicky stabilná modifikácia I ramatrobanu podľanárokuLvyznačujúca sa tým,žejej C NMR spektrum na vzorke V tuhom stave má maximá pri 107,9, 118,2 a 135,0 ppm.5. Terrnodynamícky stabilná modifikácia I ramatrobanu podľanárokuLvyznačujúca sa tým,žejej Fouriérovo infračervené spektrum má maximá pri 264 cm a pri 207 cm.6. Terrnodynamicky stabilná modifikácia I ramatrobanu podľanárokuhvyznačujúca sa tým,žejej Ramanove spektrum má maximá pri 3080 cm, 1580 cmil a 122 cm.7. Spôsob výroby zárodočných kryštálov termodynamicky stabilnej modifikácie I ramatrobanu podľa nárokov l až 6,vyzuačuj úci sa tým,žeúčinnázlúčenina sa premení roztavením arýchlym ochladenim na amorfnú formu, ktorá sa potom premení na stabilnú modifikáciu 1 miešanim v inertných rozpúšťadlach.8. Spôsob výroby termodynamicky stabilnej modifikácie l ramatrobanu podľa nárokov 1 až 6, v y z n a č u j ú c i s a tý m , že termodynamicky metastabilná modifikácia ramatrobanu sa suspenduje vo vode alebo inertných organických rozpúšťadlách, naočkuje sa stabilná modifikácia I akonverzia sa vykonáva tak dlho, kým sa nedosiahne požadovaný stupeň konverzie.9. Použitie tennodynamicky stabilnej modifikácie 1 ramatrobanu podľa nárokov 1 až 6 na výrobu farmaceutického prípravku na reguláciu ochorení sprostredkovaných tromboxanom A 2, vybraných zo skupiny pozostávajúcej z trombózy, tromboembolizmu, ischémie, astmy a alergických reakcií.10. Farmaceutický prípravok na použitie na reguláciu ochorení sprostredkovaných tromboxanom A 2, vybraných zo skupiny pozostávajúcej z trombózy, tromboembolizrnu,ischémie, astmy aalergických reakcií, v y z n a č u j ú ci s a tý m, že obsahuje termodynamicky stabilnú modifikáciu I ramatrobanu podľa nárokov l až 6.

MPK / Značky

MPK: C07D 209/00

Značky: termodynamicky, obsahom, prostriedok, spôsob, stabilná, farmaceutický, ramatrobanu, modifikácia, použitie, výroby

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/11-285109-termodynamicky-stabilna-modifikacia-i-ramatrobanu-sposob-jej-vyroby-jej-pouzitie-a-farmaceuticky-prostriedok-s-jej-obsahom.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Termodynamicky stabilná modifikácia I ramatrobanu, spôsob jej výroby, jej použitie a farmaceutický prostriedok s jej obsahom</a>

Podobne patenty