Spôsob výroby diarylpyridínov a jeho medziproduktov

Číslo patentu: 283811

Dátum: 12.01.2004

Autori: Larsen Robert, Journet Michel, Gerena Linda, Davies Ian, Rossen Kai, Pye Philip

Je ešte 3 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Spôsob výroby diarylpyridínov všeobecného vzorca (I), ktorý zahŕňa dvojkrokovú konverziu Weinrebovho amidu na ketosulfón z ľahko dostupných východiskových materiálov
spôsob výroby ich medziproduktov. Diarylpyridíny všeobecného vzorca (I) sú účinnými inhibítormi cyklooxygenázy-2.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález sa zaoberá spôsobom výroby niektorých protizápalových zlúčenín. Konkrétne sa týka spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktore sú účinné inhibítory cyklooxygenázy-Z.Nesteroidné protizápalové liečivá vykonávajú väčšinu svojich protizápalových, analgetických a antipyretických účinkov a inhibujú kontrakcie maternice, ktoré sú indukované hormónmi a niektoré typy rakovinovćho rastu inhibíeiou prostaglandín G/H syntázy, ktorá je známa aj ako cyklooXygenáza. Z 0 začiatku bola známa len jedna forma eyklooxygenázy, a to forma, zodpovedajúca cyklooxygenáze-l(COX-l) alebo konštitutívnemu enzýmu, ako bol pôvodne identiñkovaný v hovadzich semenných vačkoch. V poslednom čase bol klonovaný, sekvenovaný a charakterizovaný gén pre druhú indukovanú formu cyklooxygenázy, cyklooxygenázu-Z (COX-2) z kuracích, myších a ľudských zdrojov. Tento enzým sa odlišuje od COX-l, ktorý bol klonovaný, sekvenovaný a charakterizovaný z oviec, myší a človeka. Druhá forma cyklooxygenázy, COX-2 je rýchlo a ľahko indukovateľná celým radom faktorov vratane mitogenov, endotoxínov, hormónov, cytokínov a rastových faktorov. Pretože prostaglandíny majú tak fyziologické, ako aj patologicke úlohy, zistilo sa, že konštitutívny enzým COX-l je zodpovedný z väčšej časti za endogénne bazálne uvoľňovanie prostaglandínov aje teda dôležitý pri ich fyziologických funkciách, ako je udržovaníe gastrointestinálnej integrity a prietoku krvi obličkami. Zistilo sa tiež, že indukovaná forma COX-2 je hlavne zodpovedná za patologické účinky prostaglandínov, kde by sa vyskytovala rýchla indukcia enzýmu ako odpoved na činidlá, ako sú protizápalové látky, hormóny, rastové faktory a cytokíny. Selektívny inhibítor COX-Z bude teda mať podobné protizápalove. antipyretícké a analgetické vlastnosti ako bežné nesteroidné protizápalové lieky a navyše by inhiboval kontrakcie maternice indukovane hormónmi a mal by potenciálne protirakovinove účinky, pričom však bude mať zmenšenú schopnost indukovať niektore vedľajšie účinky založené na tomto meehanizme. Takáto zlúčenína by konkrétne mala zníženú gastrointestinalnu toxicitu, zníženú schopnosť vyvolávať vedľajšie účinky v obličkách, znížený vplyv na doby krvácania a možno zmenšenú schopnosť indukovať záchvaty astmy u astmatických pacientov citlivých na aspirín. W 0 96/24585 zverejnená 15. augusta 1996 a W 0 96/ 10012, zverejnená 4. apríla 1996 opisujú spôsoby výroby 2-aryl-3-aryl-pyridínov. Pozri tiež EP-a-0 548 559 R. P. Thummel a ďalší, Joumal od Organic Chemistry, zv. 42, č. 16, 1977. str. 2742 - 2447 Chemical and Pharmaceutical Bulletin, zv. 24, č. l, 1976 DE 36 34 259 a EP-a-O 075 727. Vo vynáleze, ako bude uvedené ďalej, sa 2-aryl-3-aryl-pyridíny pripravujú jednoduchým spôsobom, dvojkrokovou konverziou Weinrebovho amidu na predposledný ketosulfón z ľahko dostupných východiskových materiálov. Tento spôsob je preto prekvapivo ľahký a účinnejší, než je tomu pri dosiaľ opísovanom spôsobe, pri ktorom bol 2-aryl-3-aryl-pyridín vytváraný postupnou adíciou arylových skupín na centrálny pyridínový kruh. Navyše je spôsob podľa predkladaného vynálezu prekvapivo lepší v tom, že nie sú nutné drahé chemikálie obsahujúce paládium, ani pracnć kroky chránenia/odstraňovanie ochranných skupín,ako je tomu v spôsoboch podľa doterajšieho stavu techniky.Podstatou vynálezu je spôsob výroby inhibítora cyklooxygcnázy-Z všeobecného vzorca (l), ktorý je užitočný naliečenie zápalov a iných chorôb sprostredkovaných cyklooxygenázou-2R je vybrané zo skupiny obsahujúcejAr znamená mono-, di- alebo trisubstituovaný fenyl alebo pyridínyl (alebo ich N-oxid), kde substituenty sú vybrané zo skupiny obsahujúceja) atóm vodíka, b) atóm halogénu, c) CHaIkoXy,d) Cmalkyltio,e) CN, f) CHaIkyI, g) CÍluóralkyl, a R 2 je vybrané zo skupiny, obsahujúcejV jednom uskutočnení vynález poskytuje spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (5), ktorá je medziproduktom pri výrobe inhibítora cyklo-oxygenázy-2 (COX-2)ktorý zahrnuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (13) akde X je atóm halogénu patriaci do skupiny obsahujúcej atóm jódu, chlóru, brómu a fluóru, so zlúčeninou všeobecného vzorca (9)kde Ar je mono-, di- alebo trisubstituovaný fenyl alebo pyridínyl (alebo ich N-oxid), kde substituenty sú vybrané zo skupiny obsahujúceja) atóm vodíka, b) atóm halogénu, c) Cmalkoxy,d) C alkyltio,e) CN, f) Cmalkyl, g) Cmfluóralkyl,za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (15)kde Ar je určené skôr,a oxidácíu zlúčeniny všeobecného vzorca (15) s použitím oxidačného činidla a voliteľne katalyzátora a kyseliny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (5).V druhom uskutočnení vynález poskytuje spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (1321)MgX kde X je atóm halogćnu patriaci do skupiny obsahujúcej atóm jódu, chlöru, brómu a fluóru,ktorý zahmujc reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (l 2 a) sMex s horčíkom za prítomnosti zmesi rozpúšťadla/spolurozpúšťadla za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (1321).V treťom uskutočnení vynález poskytuje spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (l)R je vybrané zo skupiny obsahujúcej a) CH 3, b) NHZ, c) NHC(O)CF 3, Cl) NHCH 3 §Ar znamená mono-, di- alebo trisubstituovaný fenyl alebo pyrídinyl (alebo ich N-oxid), kde substituenty sú vybrané zo skupiny obsahujúcejR 2 je vybrané zo skupiny, obsahujúceja) F, Cl, Br, l,b) CN,c) azid, ktorý zahrnuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (12)kde X je atóm halogénu patriaci do skupiny obsahujúcej atóm jódu, chlóru, brómu a íluóru, s horčíkom v prítomnosti zmesi rozpúšťadla/spolurozpúšťadla za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (13)reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (13) so zlúčeninou všeobecného vzorca (9)kde Ar je určené,za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (15)kde A je určené, a oxidáciu zlúčeniny všeobecného vzorca ( 15) s použítím oxidačného činidla a voliteľne katalyzátora za kyslých podmienok za poskytnutia zlúčeniny všeobecného vzorcakde R je určené,kondenzáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (Al) aleboza kyslých podmienok, volitcľne v prítomnosti nereaktívneho rozpúšťadla a v prítomnosti amóniového činidla so zlúčeninou všeobecného vzorca (5) za poskytnutia zlúčeniny všeobecného vzorca (I).Vo štvrtom uskutočnení vynález poskytuje spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (II)ktorý zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (l 2 a)kde X znamená atóm halogćnu patriaci do skupiny obsahujúcej atómjódu, chlóru, brómu a fluórus horčíkom v prítomnosti zmesi rozpúšťadla/spolurozpúšťadla za poskytnutia zlúčeniny všeobecného vzorca(13 a)reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (13 a) so zlúčeninou všeobecného vzorca (9 a)za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (l 5 a)°, a oxidáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (l 5 a) s použitímoxidačného činidla a voliteľne katalyzátora za kyslýchpodmienok za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Sa) so»kondenzáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (AI) alebokde R 2 znamená atóm fluóru, chlóru, brómu jódu, skupinu CN alebo azid za kyslých podmienok a voliteľné V prítomnosti nereaktívneho rozpúšťadla v prítomnosti amóniového činídla, so zlúčeninou všeobecného vzorca (Sa) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (ll).V jednom uskutočnení vynálezu, kde sa použije (A 1),kyslé podmienky zahmujú pridanie kyseliny octovej alebo propiónovej, nereaktívne rozpúšťadlo je tetrahydrofurán,dioxán, Cmalkanol, chlórbenzén, xylén alebo toluén a amóniové činidlo je amoniak, octan amónny alebo amóniumpropíonát.V druhom uskutočnení vynálezu, kde sa použije (A 2),kyslé podmienky zahrnujú pridanie kyseliny octovej, metánsulfónovej alebo propiónovej, alebo ich zmesí, výhodne zmes propiónovej a metánsulfónovej kyseliny, nereaktívne rozpúšťadlo je tetrahydrofurán, dioxán, Cmalkanol, chlórbenzén, dichlórbenzén, xylén alebo toluén a amóniovć činidlo je amoniak. octan amónny, hydroxid amónny a amóniumpropionát, výhodne hydroxid amónny.Na účely tohto vynálezu, reakcie, ak nie je uvedené inak, sú všeobecne vykonávané v rozpúšťadle, ako je naprí klad benzen, chlórbenzén, dichlórbenzén, toluén a xylén, v ćterových rozpúšťadlách, ako je napríklad dietyléter, di-n-butyl a diizopentyléter, anizol, cyklické étery ako je napríklad tetrahydropyrán, 4-metyI-1,3-dioxán, dihydropyrán,tetrahydrofurfuryl, metyléter, etyléter, Z-etoxytetrahydrofurán a tetrahydrofurán (THF) esterove rozpúšťadlá zahrnujúce etyl a izopropylacetàt halogénuhľovodíkové rozpúšťadlá zahrnujúce mono alebo dihaIogénCMaIkyI, ako je napríklad dichlórmetán rozvetvené, lineáme alebo cyklické Cbjouhľovodíkové rozpúšťadlá zahrnujúce hexan a rozpúšťadlá obsahujúce dusik, ku ktorým patrí napríklad N,N-dimetylacetamid, NN-dimetylformamid (DMF), N-etylpyrolidinón, N-metylpyrolidinón a acetonitril. Výhodnými rozpúšťadlami sú alkohol, clichlórmetán, THF a DMF.Na účely tohto vynálezu X je halogén patriaci do skupiny obsahujúcej jód, chlór, bróm alebo ñuór, výhodne fluór a zlúčenina(12)je komerčne dostupná.Čo sa týka prvého uskutočnenia tohto vynálezu, oxidačnć činidlo patrí do skupiny obsahujúcej peroxid vodíka,oxón. peroxid vodíka/kyselina octová a podobne, výhodne oxón alebo peroxid vodíka a katalyzátorom je NaZWO 4. Kyselina bude zahmovať kyselinu octovú, propiónovú alebo inú karboxylovú kyselinu, kyselinu chlorovodíkovú alebo sirovú a podobne. pHje udržované na približne 2 až približne 5, výhodne približne 2 až 4. Reakcia je výhodne uskutočnená s použitím kyseliny, napríklad kyseliny sírovej.Molámy pomer zlúčeniny (13) k zlúčenine (9) sa môže obyčajne meniť od približne 1 1 do približne 2 1, výhodne od približne 1 5 do približne l. Zlúčenina (13) relatívne k zlúčenine (9) sa Výhodne použije v prebytku. Molárny pomer zlúčeniny (15) k oxidačnćmu činidlu sa môže obyčajne meniť od približne l l do približne l 10. Molárny pomer katalyzátora k zlúčenine (15) sa môže menit od približne l do približne 1 t 1000, výhodne približne l 1 100. Reakcia môže byt výhodne uskutočnená pri teplote v rozmedzí približne 0 až približne 100 °Cç výhodne približne 50 až približne 60 C a prebieha až do dokončenia, a to od 1 do 24 hodín.Na účely tohto vynálezu, v druhom uskutočnení tohto vynalezu rozpúšťadlo/spolurozpúšťadlo zahmuje zmesí rozpúšťadiel, napríklad toluén/tetra-hydrofurán, tetrahydrofurán/dietyléter, toluén/dietyléter, tetrahydrofurán/metylterc-butyléter. toluén/metyl-terc-butyléter, toluén/dioxan,tetrahydrofurán/dioxán a podobne. výhodne zmes tolućn/tetrahydrofurán.Molámy pomer zlúčeniny 12 k zmesi rozpúšťadlo/spolurozpúšťadlo sa môže meniť od približne 1 20 do približne 1 l, výhodne od približne 1 3 do približne 1 l. Molámy pomer rozpúšťadla k spolurozpúšťadlu sa môže meniť od približne 0,5 4 do približne l l, výhodne od 1 2 do približne l l. Molámy pomer zlúčeniny (12) k horčíku sa môže meniť od približne 1 2 až k približne l l. Vo všeobecnosti sa Zlúčenina (12) zrnieša s potrebným množstvom spolurozpúšťadla a pridá sa k rozpúšťadlu obsahujúcemu horčík a reakciaje obyčajne uskutočňovaná pri teplote v rozmedzí od približne 0 do približne 40 °C výhodne od približne 10 do približne 35 °C. Reakcia prebieha až do ukončenia, a to od l do 5 hodín, výhodne od l do 2 hodín.Vzhľadom na tretie uskutočnenie vynálezu, podľa odbomíkov v danej oblasti techniky, činidlá tam použité poskytujú vo všeobecnosti kyslé podmienky. Preto použitie nereaktívnej kyseliny nie je potrebné. Jednako, pridanie kyseliny, napríklad kyseliny octovej alebo propiónovej alebo inej karboxylovej kyseliny alebo zmesi kyselín, napríklad kyseliny propiónovej a metánsulfónovej nie je nad rámec vynálezu.Na účely tohto vynálezu nereaktívne rozpúšťadlo zahrnuje tetrahydroñlrán, dioxán, Cmalkanol, chlórbenzén,dichlórbenzén, xylén a toluén.Na účely tohto vynálezu, amóniové činidlo zahmuje amoniak, amóiniové soli, napríklad octan amónny a amóniumpropionát a vodný roztok amoniaku napríklad hydroxid amónny. V ďalšom zmesi amóniovćho činidla patria pod termín amóniové činidlo.Molámy pomer zlúčeniny (Al) alebo (A 2) k zlúčenine(5) sa môže meniť od približne 3 l do približne 1 2 výhodne od približne 1 l do približne 1,5. Typicky je použitý prebytok zlúčeniny (A 1). Molámy pomer zlúčeniny(Al) alebo (A 2) k amóniovému činidlu sa môže meniť od približne l 1 do približne 1 10. Reakčné kroky môžu všeobecne prebiehať pri teplote v rozmedzí od približne 40 do približne 180 °C výhodne od približne 80 do približne 140 °C a reakcia prebieha až do ukončenia, a to od 2 do 18 hodin obyčajne od 6 do 12 hodín.Čo sa týka tretieho uskutočnenia vynálezu, R 1 je výhodne halogén, výhodne F, Br alebo Cl, najvýhodnejšie Cl.Čo sa týk.a všetkých uskutočnení vynálezu, výhodnou podskupinou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je, ak Ar je mono- alebo disubstituovany pyridinyl, V tejto podskupine sú výhodné 3 ~pyridinylové izoméry.Ďalej čo sa týka všetkých uskutočnení vynálezu, inou výhodnou podskupinou zlúčenín všeobecného vzorca (l) je,ak R je CH, alebo NHZ. Vo všeobecnosti CH, skupina je výhodná pre špeciñčnosť vzhľadom na COX-2 a NH je výhodné na účinok.Ďalej čo sa týka všetkých uskutočnení vynálezu, inou výhodnou podskupinou zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú tie, kde Ar je lHCSUlJSÍÍÍUOVBJIČ alebo substituovanć CH 3.Podľa piateho uskutočnenia vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (A 2) určené všeobecným vzorcomkde R 2 znamená a) atóm halogénu,b) CN, c) azid, d) Czáalkyl voliteľne substituovaný l až 3 skupinami vybranými z Cmalkylu, hydroxyskupiny, halogénu, karbonylu, C 02, N 01, OCpsalkylu, SCjóalkylu, N(C,5 alkylu)2,e) C 5 l 0 a.ryl alebo heteroaryl voliteľne substituovaný l až 3 skupinami vybranými z Cpőalkylu, hydroxyskupiny, halogénu, karbonylu, C 01, N 02, OCmalkylu, SCj 6 alkylu,N(cl~óa~lkylu)2.Výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je, ak R 2 je halogćn, alkyl, fenyl alebo substituovaný fenyl. Najvýhodnejšie zlúčeniny sú ak, R 2 je tluór, bróm, jód, chlór, etyl, izopropyl, fenyl, trifluórfenyl.Ako je tu použitý termín, alkyl zahrnuje rozvetvený,cyklický a lineárny reťazec nasýtených alifatických uhľovodíkových skupín, ktorý má špecifikovaný počet uhlíkových atómov. Napriklad cykloalkylové skupiny zahmujú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobne.Ako je tu použitý termín, aryl zahrnuje aryly a hereroaryly, obidva substituovane a nesubstituované, ktoré sú určené ako karbazolyl, furyl, tienyl, pyrolyl, izotiazolyl, imidazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl, purinyl alebo chinolinyl, ako aj kruhy, ktoré sú fúzované, napríklad nafty a podobne. Substitúcia môže byť uskutočnená l až 3 skupinami vybranými z Cmalkylu, hydroxylu, halogénu, karbonylu, C 02, N 02,0 C,6 alkylu, SC,5 alkylu, N(C 5 alkylu)2 a podobne.Ako je tu použité, halogén zahrnuje chlór, fluór,bróm a jód.Zlúčenina všeobecného vzorca (I) je použiteľná na zmiemenie bolesti, horúčky a zápalov a radu stavov vrátane reumatickej horúčky, príznakov v súvislosti s chrípkou a inými vírusovými infekciami, nachladnutia, bolesti krížov a bolesti hrdla, bolestivej menštruácie, bolesti hlavy, bolesti zubov, vytknutia a presílenia, bolesti svalov, neuralgie, synovitídy, artritídy vrátane degeneratívnych ochorení kĺbov spôsobených reumatoidnou artritidou (osteoartritída), dny a ankylóznej spondylitídy, bursitídy, popálenín, poranenia,stavov po chirurgických a zubárskych zákrokoch. Navyše môže táto zlúčenina inhibovať bunkové neoplastické transformácie a metastatický rast tumorov a môže tak byť použitá pri liečbe nádorových ochorení. Zlúčeniny všeobecneho vzorce (I) môžu byť tiež použiteľné na liečenie demence vrátane presenilnej a senilnej demencie, a najmä demencie spojenej s Alzheimerovou chorobou (t. j. Alzheimerovej demencie).V dôsledku vysokého účinku na cyklooxygenázu-Z(COX-2) a/alebo v dôsledku selektivity vzhľadom na cyklooxygenázu-2 proti cyklooxygenáze-l (COX-l), ako je uvedené skôr, sa zlúčeniny všeobecného vzorca (l) ukázali ako užitočné altematívy k bežným nesteroidným protizápalovým liečivám (NSAID), najmä v prípadoch, kde môžu byť tieto nesteroidné protizápalové liečivá kontraindikované, ako je tomu u pacientov s peptickými vredmi, gastritídou, miestnou enteritídou, ulcerativnou kolitídou, divertikulitídou alebo s recidivujúcou históriou gastro-intestinálnych poškodení krvácanim do gastrointestinálneho traktu, poruchami koagulácie vrátane anémie, ako je hypoprotrombinémia, hemofilia alebo iné ťažkostí spojené s krvácavosťou (vrátane ťažkostí spojených so zníženou alebo nesprávnou funkciou krvných doštičiek) obličkovým ochorením (napríklad nesprávnou funkciou obličiek) pri paeientoch pred chírurgickým výkonom alebo pri paeientoch liečených antikoagulantami a pri paeientoch citlivých na astmu indukovanú NSAID.Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú inhibítory cyklooxygenázy-Z a sú tak použiteľné na liečenie ochorení

MPK / Značky

MPK: C07D 213/00

Značky: medziproduktov, výroby, diarylpyridínov, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/11-283811-sposob-vyroby-diarylpyridinov-a-jeho-medziproduktov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob výroby diarylpyridínov a jeho medziproduktov</a>

Podobne patenty