Derivát amidu aminotiofénkarboxylovej kyseliny, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje, a jeho použitie

Je ešte 3 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Derivát amidu aminotiofénkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I), kde R1 a R2 znamenajú na sebe nezávisle H, A, OA, alkenyl, alkinyl, CF3 alebo Hal, pričom jeden zo substituentov znamená vždy inú skupinu ako H, alebo spolu tvoria C3-5alkylén, R3 a R4 znamenajú na sebe nezávisle H, A, OA, NO2 , NH2 alebo Hal, alebo spolu tvoria skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-O-, A a A' znamenajú na sebe nezávisle H alebo C1-6alkyl, R5 -X-Y, X CO, CS alebo SO2, Y znamená nesubstituovaný alebo 1 alebo 2 skupinami vybranými zo súboru zahŕňajúceho COOH, COOA, CONH2, CONAA', CONHA, CN, NHSO2A, N(SO2A)2 a SO2A substituovaný nasýtený alebo nenasýtený 5 až 7 členný izocyklický alebo heterocyklický kruh, Hal znamená F, Cl, Br alebo J a n znamená 0, 1, 2 alebo 3 a jeho fyziologicky vhodné soli, s výnimkou N-fenylamidu 2-benzoylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-3-karboxylovej kyseliny. Zlúčeniny podľa vynálezu brzdia fosfodiesterázu V, a sú preto účinné pri liečení chorôb srdcového obehu a pri terapii porúch potencie.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka derívátu amídu aminotiofénkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (l)R a R 2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, alkenyl, alkinyl, CF 3 alebo Hal, pričom jeden zo symbolov znamená vždy inú skupinu ako atóm vodíka, aleboR a R 2 spolu dohromady tiež alkylen s 3 až 5 atómami uhlíka, R 3 a R od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A. OA,N 02, Nl-íz alebo Hal, aleboR 3 a R 4 spolu dohromady tiež skupinu -O-CHZ-CHT,-O-CHŽ-O- alebo -O-CHZ-CHZ-OąA a A od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s l až 6 atómami uhlíka, R 5 skupinu -X-Y, X skupinu CO, CS alebo S 02, Y nesubstituovaný alebojednou, alebo dvoma skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu COOI-l, COOA,CONHŽ, CONAAQ CONHA, CN, NHSOĽA,N(SO 2 A)2 a SOZA substituovaný nasýtený alebo nenasýtený 5 až 7 členný izocyklický alebo heterocyklický kruh, Hal atóm fluóru, chlóru, bromu alebo jódu aajeho fyziologieky vhodné soli s výnimkou N-fenylamiduChinazolíny s brzdiacou aktivitou cGMP-fosfodiesterazy sú opísané v literatúre (napríklad J. Med. Chím. 36, str. 3765, 1993 a 37, str. 2106, 1994). Pyrazolopyrimidóny, ktoré sú vhodné na ošetrovanie porúch potencie, sú opísané napríklad vo svetovom patentovom spise číslo W 0 94/28902. N-Fenylamid 2-benzoylamino-4,5,6,7-tetrahydtobenzobtiofen-3-karboxylovej kyseliny opísal Hesseín F. Zohdi a kol. (Joumal of Chemical Research, Synopsís,Nr. 10. október 1996, str. 440 až 441).Biologické aktivita zlúčením všeobecného vzorca (l) sa môže doložiť spôsobmi, ktoré sú opísané napríklad vo svetovom patentovom spise číslo W 0 93/06104 alebo W 0 94/223902. Afinita zlúčenín všeobecného vzorca (l) podľa vynálezu pre CGMP- a cAMP-fosfodiesterázu sa stanovuje ich hodnotou C 5 D (koncentrácia inhibítoru potrebná na 50 inhibíciu enzymatickej aktivity).Na uskutočnenie stanovenia sa môžu používať známymi spôsobmi izolované enzýmy (napríklad W. J. Thompson a kol., Biochem. 10, str. 31 l, 1971). Pri vykonávaní skúšok sa môže používat modifikovany batch spôsob, ktorý opísal W. J. Thompson a M. M. Appelman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).Úlohou vynálezu je vyhľadať nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, najmä zlúčeniny, ktore by sa mohli používat na výrobu liečiv.Podstatou vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca(I) a ich soli, pričom sa zistilo, že pri dobrej znášanlivosti majú veľmi hodnotné farmakologické vlastnosti.Najmä majú špeciñckú ínhibíciu cGMP-fosfodiesterázy (PDE V).Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) sú preto vhodné na ošetrovanie ochorení srdcového obehového systému, najmä nedostatočnosti srdca a na terapiu porúch potencie.Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) sa môžu používať ako liečivové účinné látky v humánnej a vo veterinárnej medicine. Môžu sa tiež používať na výrobu ďalších účinných látok pre liečivá.Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorea (l) a ich solí spočíva podľa vynálezu v tom, že sa a) necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (ll)kde R 1, R 2 , R 3 a R 4 a n majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (lll)L - R 5 (lll), kde R 5 má uvedený význam a kde znamená L atóm chlóru,brómu alebo jódu, alebo hydroxylovú, alebo reaktívnu esteriñkovanú hydroxylovú skupinu, alebob) sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV)(1 V), kde R , R 2, R 5 a A majú uvedený význam a kde znamena L atóm chlóru, brómu alebo jódu, alebo hydroxylovú, alebo reaktívnu esteriñkovanú hydroxylovú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)c) v zlúčenine všeobecného vzorca (l) sa skupina symbolu R 3, R 4 a/alebo R 5 premieňa na inú skupinu symbolu R 3, R 4 a/alebo R 5 tým, že sa esterova skupina zmydelňuje alebo sa nitroskupina redukuje, SK 283807 B 6a/alebo sa kyselina všeobecného vzorca (I) spracovaním zásadou premieňa na svoju soľ.Skupiny symbolu R, R 2, R 3, R 4, R 5, A, L a n vo všeobecných vzorcoch (I), (II), (III), (lV) a (V) majú vždy uvedený význam, pokiaľ to nie je výslovne uvedené inak.Symbol A a A znamená výhodne vždy od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s l až 6 atómami uhlíka.V uvedených všeobecných vzorcoch je alkylová skupina výhodne nerozvetvená a má l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, výhodne l, 2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka a výhodne je to skupina metylová, etylová alebo propylová, ďalej výhodne skupina ízopropylová, butylová, izobutylová, sek-butylová, terc-butylová, ale tiež n-pentylová, nec-pentylová alebo izopentylová skupina.Alkylénová skupina je výhodne nerozvetvená a je to výhodne skupina propylćnová, butylénová alebo pentylénova.Výhodne jeden zo symbolov R 1 a R 2 znamená atóm vodíka, zatial čo druhy znamená výhodne skupinu propylovú alebo butylovú, osobitne výhodne však skupinu etylovú alebo metylovú. Ďalej znamenajú R 1 a R 2 tiež spolu dohromady výhodne skupinu propylćnovú, butylénovú alebo pentylćnovú.Symbol l-lal znamená výhodne atóm lluóru, chlóru alebo brómu, ale tiež atóm jódu.Alkenylovou skupinou je výhodne skupina vinylová, l-propenylová alebo Z-propenylovà, l-butenylová, izobutenylová, sek-butenylová, ďalej výhodne skupina l-pentenylová, izo-pentenylová alebo l-hexenylová skupinaAlkinylovou skupinou je výhodne skupina etinylová,propín-l-ylová, butin-1-ylová, butín-Z-ylová, pentin-l-ylová, pentín-Z-ylová alebo pentín-3-ylová skupina.Skupiny symbolu R 3 a R môžu byť rovnake alebo rôzne a sú výhodne v polohe 3 alebo 4 fenylového jadra. Znamenajú od seba nezávisle napríklad atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu napríklad metylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu napríklad dimetylaminoskupinu, atóm fluoru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo dohromady etylénoxyskupinu, metylénoxyskupinu alebo etyléndioxyskupinu. Výhodne tiež znamenajú vždy alkoxyskupinu, napríklad metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo propoxyskupínu.Symbol Y znamená výhodne nesubstituovanú alebo jednou, alebo dvoma skupinami zo súboru zahíňajúceho skupinu COOH, COOCH 3, COOC 2 H 5, CONH 2,CON(CH 3)2, CONHCH 3, CN, NHSO 2 CH 3, N(SO 2 CH 3)2 a SO 2 CH 3 substituovanú skupinu cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, fenylovú, 2- alebo 3-furylovú, 2- alebo 3-tienylovú, 1-, 2- alebo 3-pyrolylovú, 1-,2-, 4- alebo S-imidazolylovú, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolylovú, 2-, 4- alebo 5-oxazolylovú, 3-, 4- alebo 5-iz 0 xazolylovú, 2-, 4- alebo S-tiazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izotiazolylovú, 2-, 3- alebo 4-pyridylovú, 2-, 4-, 5- alebo ó-pyrimidinylovú, ďalej výhodne skupinu l,2,3-triazol-l-, -4 alebo 5-ylovú, l,2,4-triazol-l-, 3- alebo 5-ylovú, l- alebo S-tetrazolylovú, l,2,3-oxadiazol-4- alebo 5-ylovú, l,2,4-oxadíazol-3- alebo 5-ylovú, l,3,4-tiadiazol-2- aleboSymbol Y znamená najmä skupinu 4-metoxykarbonylfenylovú, 4-karboxyfenylovú, 4-metoxykarbonylcyklohexylovú, 4-karboxycyklohexylovú, 4-metylsulfonamidofenylovú, 4-metylsulfonamidocyklohexylovú, 4-aminokarbonylfenylovú alebo 4-aminokarbonylcyklohexy-lovú skupmu.Symbol X znamená výhodne skupinu CO, ďalej CS alebo S 02.Pokiaľ sa niektoré skupiny vyskytujú v zlúčenine niekoľkokrát, môžu byť od seba nezávisle odlišné alebo rovnakć.Podstatou vynálezu sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých aspoň jeden zo symbolov má uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca (l) sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov (la) až (le), pričom pokiaľ nie sú jednotlivé symboly charakterizované, majú význam ako pri všeobecnom vzorci (I) a jednotlive uvedené symboly znamenajú(la) Y nesubstituovanú alebo jednou, alebo dvoma skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu COOH, COOA,CONH 2, CONAA, CONHA, CN, NHSO 2 A, N(SO 2 A)2 a SO 2 A substituovanú fenylovú alebo cyklohexylovú skupínu,(lb) R, R 2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA,N 02, CF alebo Hal, pričom aspoň jeden zo symbolov znamená vždy inú skupinu ako atóm vodíka, R 3, R spolu dohromady skupinu -O-CH 2-CH 2-, -O-CH 2-Oalebo -O-CH 2-CH 2-O-, X skupinu CO, Y nesubstituovanú alebo jednou, alebo dvoma skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu COOH, COOA, CONH 2,CONAA, CONHA, CN, NHSO 2 A, N(SO 2 A)2 a SO 2 A substituovanú fenylovú alebo cyklohexylovú skupinu, n l,(le) 12, R 1 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA,N 02, CF 3 alebo Hal, pričom aspoň jeden zo symbolov znamená vždy inú skupinu ako atóm vodíka, aleboR 3, R od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, Hal,N 02 alebo NH 2, X skupinu CO, Y nesubstituovanú alebo jednou, alebo dvoma skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu COOH, COOA, CONH 2,CONAA, CONHA, CN, NHSO 2 A, N(SO 2 A)2 a SO 2 A substituovanú fenylovú alebo cyklohexylovú skupinu, n l,(Id) R, R 2 spolu dohromady alkylćnovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, R 3, R spolu dohromady skupinu -O-CH 2-CH 2-, -0-CH 2-O- alebo -O-CH 2-CH 2-O-, X skupinu CO, Y nesubstituovanú alebo jednou alebo dvoma skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu COOH, COOA, CONl-l 2,CONAA, CONHA, CN, NHSO 2 A, N(SO 2 A)2 a SO 2 A substituovanú fenylovú alebo cyklohexylovú skupinu, n l,(le) R, R 2 spolu dohromady alkylénovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, R 3, R 4 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, Hal,N 02 alebo NH 2, X skupinu CO, Y nesubstituovanú alebo jednou, alebo dvoma skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu COOH, COOA, CONH 2,CONAA, CONHA, CN, NHSO 2 A, N(SO 2 A)2 a SO 2 A substituovanú fenylovú alebo cyklohexylovú skupinu, n l.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a tiež východiskovć látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menovanć reakcie známe avhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.V zlúčeninách všeobecného vzorca (ll), (lll), (lV) a (V) majú symboly R 1, R 2, R 3 , R 4, R 5 a n uvedene významy,najmä uvedené výhodné významy.Pokiaľ znamená L reaktívnu esteriñkovanú hydroxylovú skupinu, je touto skupinou výhodne alkylsulfonyloxyskupina s l až 6 atómami uhlíka (výhodne metylsulfonyloxyskupina) alebo arylsulfonyloxyskupina so 6 až 10 atómami uhlíka (výhodne fenylsulfonyloxyskupina alebo p-tolylsulfonyloxyskupina ďalej tiež Z-naftalénsulfonyloxyskupina).Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať in situ,to znamená, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (l). Na druhej strane je tiež možne vykonávať reakciu postupne.Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) sa môžu výhodne získať tak, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (ll) so zlúčeninou všeobecného vzorca (lll).Východiskovć látky všeobecného vzorca (ll) sú čiastočne známe. Pokiaľ nie sú známe, môžu sa pripravovať známymi spôsobmi. Amidy všeobecného vzorca (ll) sa podľa publikácie Houben-Weyl, Eóa, 320 pripravujú z aldehydov, prípadne z ketónov a zo substituovaných kyánacetamidov v prítomnosti síry.Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (ll) so zlúčeninami všeobecného vzorca (lll) sa vykonáva v prítomnosti alebo v neprítomnosti organického rozpúšťadla pri teplote približne -20 až približne 150 °C, výhodne pri teplote 20 až 100 °C.Prísada činidla viažuceho kyselinu, napríklad hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, alebo inej soli slabej kyseliny alkalického kovu, alebo kovu alkalickej zeminy, výhodne draslíka, sodíka alebo vápnika, alebo prísada organickej zásady, ako je trietalymín, dietylamín, pyridín alebo chinolín, alebo nadbytku amínovej zložky môže byť pre reakciu priaznívá.Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodne napríklad uhľovodíky ako je hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén,chlórované uhľovodíky ako trichlóretylén, LZ-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc.-butanol, étery ako díetyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (Tl-IF) alebo dioxán, glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter(diglyme) ketóny ako acetón alebo butanón amidy ako aeetamíd, dimetylacetamid, dimetylformamíd (DMF) nitrily ako acetonitril sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO),nitrozlúčeniny, ako nitrometán alebo nítrobenzén estery ako etylacetát alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) sa môžu ďalej získať tak, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca(lV) so zlúčeninou všeobecného vzorca (V). Východiskové látky všeobecného vzorca (lV) a (V) sú spravidla známe. Pokial nie sú známe, môžu sa pripravovať známymi spôsobmi.Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (lV) so zlúčeninami všeobecného vzorca (V) sa vykonáva za podobných podmienok vzhľadom na reakčné obdobie, teplotu a rozpúšťadlo ako reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (ll) so zlúčeninami všeobecného vzorca (lll).Ďalej je tiež možné v zlúčenine všeobecného vzorca (I) skupinu symbolu R 3 a/alebo R 4 premieňať na inú skupinu symbolu R 3 a/alebo R napríklad tak, že nitroskupina redu kuje (napríklad hydrogenáciou na Raney-nikle alebo v prítomnosti paládia na uhlí v inertnom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol) za získania aminoskupiny alebo sa kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH. Skupiny COOA sa môže Zmydelňovať napríklad roztokom hydroxidu sodného alebo draselného vo vode, v systéme voda/tetrahydrotürán alebo voda/dioxán pri teplote O až 100 °C.Okrem toho je možné voľnú aminoskupinu známym spôsobom acylovať chloridom alebo anhydridom kyseliny alebo alkylovat nesubstituovaným alebo substituovaným alkylhalogenidom, účelne v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán alebo tetrahydrofurán a/alebo v prítomnosti zásady, ako je trietylamín alebo pyridín, pri teplote -60 až 30 °C.Kyselina všeobecného vzorca (I) sa reakciou so zásadou môže premieňať na príslušnú adičnú soľ so zásadou tak, že sa necháva reagovať napriklad ekvivalentné množstvo kyseliny a zásady V inertnom rozpúštadle, ako je napríklad etanol a reakčná zmes sa potom odparí. Pre reakciu prichádzajú do úvahy najmä zásady, ktoré vytvárajú fyziologicky neškodné soli. Tak sa môžu nechávať kyseliny všeobecného vzorca (I) reagovať so zásadou (napríklad s hydroxidom alebo s uhličitanom sodným alebo draselným za získania zodpovedajúcich kovových solí, najmä solí s alkalickými kovmi a s kovmi alkalických zemín, ale tiež za získania zodpovedajúcich amóniových solí.Zásada všeobecného vzorca (l) sa môže kyselinou premieňať na príslušnú adičnú sol s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky neškodné soli. Môžu sa používať anorganícké kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečnć kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alífatickć, alicyklícké, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová,malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová,mlíečna, vínna, jablčná. citrónová, glukónová, askorbová,nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová,etándisulfónová, Z-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónověL p-toluénsulfónová, nañalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca (I).Podstatou vynálezu je tiež použitie zlúčením všeobecného vzorca (l) a/alebo ich fyziologicky vhodných solí na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä nechemickou cestou. Na tento účel sa môžu premíeňať na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.Podstatou vynálezu sú tiež liečivá všeobecného vzorca(l) a ich fyziologicky vhodné soli ako brzdiče fosfodiesterázy (V).Podstatou vynálezu sú ďalej farmaceutické prostriedky na ošetrovanie a/alebo na terapiu porúch potencie obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (l) a/alebo jej fyziologicky vhodné soli.Podstatou vynálezu je tiež použitie farmaceutického prostriedku obsahujúceho aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (l) a/alebo jej fyziologicky vhodné soli na ošetrovanie a/alebo na terapiu porúch potencie.Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinámej medicíne. Ako nosič prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne, alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami vzorca (I), ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly,glyceríntríacetát, želatina, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearàt horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sú vhodné najmä tablety, pilulky, dražé, kapsuly,prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topícké použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a ziskané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na pripravu injekčných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterílizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné činidlá, stabilizátory a/alebo zositovacie činidla, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmívé roztoky, farbívá, ehuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu, alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok,ako sú napriklad vitaminy.Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) a ich fyziologicky neškodné soli sa môžu používať na liečbu chorôb, pri ktorých zvýšenie hladiny cykloguanozínmonofosfátu (cGMP) vedie k brzdeniu alebo k zabráneníu zápalov a k uvoľneníu svalového napätia. Osobitne sa zlúčeniny podľa vynálezu používajú pri ošetrovaní chorôb srdcového obehu a na ošetrovanie a na terapiu porúch potencie.Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) podľa vynálezu sa spravidla podávajú V dávkach približne l až 500 mg, najmä 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je výhodne približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého pacienta závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávame.Vynalez objasňujú, nijak však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celzia. Výraz spracovanie zvyčajným spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického rozpracovania znamenáPrípadne sa pridáva voda, prípadne podľa konštítúcie konečného produktu sa hodnota pl-l nastavuje na 2 až 10,reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, vykoná sa oddelenie, vysušenie organickej fázy siranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou.Roztok 1,5 g (benzol,3 dioxoI-5-ylmetyljamidu 2-amino-4,5,6,7-tctrahydrobenzobtiofén-3-karboxylovej kyseliny získateľný reakciou cyklohexanónu s N-(benzo 1,3 dioxol-5-yl-metyl-Z-kyanoacetamidom v prítomnosti síry V 50 ml dichlónnetánu a 2 ml pyridinu sa zmieša s l,0 g metoxykarbonylbenzoylchloridu (A) a mieša sa dvehodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni a reakčná zmes sa spracuje zvyčajným spôsobom. Získa sa 1,3 g metylesteru 4-(3-(benzo 1,3 dioxol-5-ylmetyl)karbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzobhiofén-Z-yl-karbamoyljbenzoovej kyseliny s teplotou topenia 165 °C. Podobne sa získa reakciou A

MPK / Značky

MPK: C07D 409/12, C07D 333/68, C07D 333/80, C07D 333/78, A61K 31/38, C07D 333/38

Značky: farmaceutický, ktorý, aminotiofénkarboxylovej, amidů, prostriedok, obsahuje, použitie, derivát, kyseliny, spôsob, přípravy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/11-283807-derivat-amidu-aminotiofenkarboxylovej-kyseliny-sposob-jeho-pripravy-farmaceuticky-prostriedok-ktory-ho-obsahuje-a-jeho-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Derivát amidu aminotiofénkarboxylovej kyseliny, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje, a jeho použitie</a>

Podobne patenty