Tetrahydropyridínové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Je ešte 3 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Sú opísané tetrahydropyridínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 je C1-4-alkyl, R3 je H alebo halogén, R2 je C1-4-alkyl alebo hydroxy-C1-4-alkyl, jeden zo substituentov R4a a R4b je H a druhý je H, OH, C1-4-alkoxy, C1-4-alkoxy-C1-4-alkoxy alebo C1-4-alkylkarbonyloxy, alebo v ktorom R4a a R4b spolu sú kyslík, jeden zo substituentov R5a a R5b je H a druhý je H, OH, C1-4-alkoxy, C1-4-alkoxy-C1-4 alebo C1-4-alkylkarbonyloxy, alebo v ktorom R5a a R5b spolu sú kyslík, alebo v ktorom jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na druhej strane je v každom prípade H a druhé substituenty v každom prípade spolu tvoria metyléndioxyradikál (-O-CH2-O-) alebo etyléndioxyradikál (-O-CH2-CH2-O-), kde R4a, R4b, R5a a R5b nie sú súčasne H, R6 je H, halogén, C1-4-alkyl, C1-4-alkoxy, C1-4-alkoxykarbonylamino, C1-4-alkoxy-C1-4-alkoxykarbonylamino alebo trifluórmetyl a R7 je H, halogén, C1-4-alkyl alebo C1-4-alkoxy, alebo ich soli. Ďalej je opísaný farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie na prevenciu a liečenie gastrointestinálnych chorôb.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka tetrahydropyridínových zlúčenin, ktoré sa používajú vo farmaceutickom priemysle ako účinné látky na výrobu liekov.US patent 4 468 400 opisuje tricyklícké imídazol,2-apyridíny s rozličnými systémami kruhov, naviazaných na imidazopyridínovú východiskovú štruktúru, ktoré by mali byť vhodne na liečenie ochorení na peptieký vred žalúdka.Vynález sa týka tetrahydropyridínových zlúčenín všeobecného vzorca (I)2 R 3 N R 4 a ą R 1 R 4 b N R 5 a NH R 5 b R 6 R 7 (I),V ktorom R 1 je C 14-alkyl, R 2 je C 1,4-a|kyl alebo hydroxy-Clsg-alkyl, R 3 je vodlk alebo halogćn, jeden zo substituentov R 4 a a R 4 b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, CM-alkoxy, C 14-alkoxy-Cwalkoxy alebo CM-alkylkarbonyloxy, alebo v ktorom R 4 a a R 4 b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R 5 a a R 5 b je vodík a druhýje vodík,hydroxyl, Cpralkoxy, CH-alkoxy-Cla-alkoxy alebo C 1,-alkylkarbonyloxy, alebo V ktorom R 5 a a R 5 b spolu sú Ojeden zo substituentov R 4 a a R 4 b na jednej strane a jeden zo substituentov R 5 a a R 5 b na druhej strane je v každom prípade vodík a druhe substituenty v každom prípade spolu tvoria metyléndioxyradikál (-0-CH 2-O-) alebo etyléndioxyradikál (-O-CH 2-CH 2-O-), kde R 4 a, R 4 b, RSa a RSb nie sú súčasne vodík, R 6 je vodík, halogen, CM-alkyl, CH-alkoxy, Cwalkoxykarbonylamino, C 1 ralkoxy-Cralkoxykarbonylamino alebo trifluórmetyl aCH-alkyl reprezentuje alkylové radikály s lineámymi alebo rozvetvenými reťazcami a l až 4 atómami uhlíka. Prikladmi, ktoré môžeme uviesť, sú butylový radikál, izobutylový radikál, sek-butylový radikál, terc-butylový radikal, propylový radikál, izopropylový radikál, etylový radikál a metylový radikál. Metylový radikál je výhodný.Hydroxy-CLA-alkyl reprezentuje uvedene CM-alkylove radikály, ktoré sú substituované hydroxylovou skupinou. Prĺkladmi, ktoré môžeme uviesť, sú hydroxymetylový radíkál, Z-hydroxyetylový radikál a 3-hydroxypropylový radikál. Hydroxymetylový radikál je výhodný.Halogćnom v zmysle tohto vynálezu je bróm, chlór alebo fluór.CIA-alkoxy reprezentuje radikály, ktoré okrem atómu kyslíka obsahujú alkylový radikál s lineámymi alebo rozvetvenými reťazcami a l až 4 atómami uhlíka. Prikladml,ktore môžeme uviesť, sú butoxyradikál, izobutoxyradikál,sek-butoxyradíkál, terc-butoxyradikál, propoxyradikál, izopropoxyradikál a výhodne etoxyradikál a metoxyradikál.CM-alkoxy-Cpralkoxy reprezentuje jeden z uvedených CH-alkoxy radikálov, ktorý je substituovaný ďalším CM-alkoxy radikálom. Príkladmi, ktoré môžeme uviesť, sú radikály 2-(metoxy)etoxy (CH 3 OCH 2 CH 2 O) a 2-(etoxy)etoxy (cHg-CHz-O-CHZ-CHZ-OJ.CM-alkylkarbonyloxy reprezentuje karbonyloxyskupinu, ku ktorej je viazaný jeden z uvedených CH-alkylových radikálov. Príkladom, ktorý môžeme uviesť, je acetoxyradikál (CH 3 C 0-0-).CM-alkoxykarbonyl reprezentuje karbonylovú skupinu,ku ktorej je viazaný jeden z uvedených CH-alkoxy radikálov. Prikladmi, ktoré môžeme uviesť, sú metoxykarbonylový radikál (CH 3 O-C(O)-) a etoxykarbonylový radikálCm-alkoxykarbonylamino reprezentuje amino radikál,ktorý je substituovaný jedným z uvedených CM-alkoxykarbonylových radikálov. Príkladmi, ktoré môžeme uviesť,sú etoxykarbonylamino radikál a metoxykarbonylamino radikál.CM-alkoxy-Cjlralkoxykarbonyl reprezentuje karbonylovú skupinu, ku ktorej je viazaný jeden z uvedených Clalkoxy-C,4-alkoxyradikálov. Príkladmi, ktoré môžeme uviesť, sú 2-(metoxy)etoxykarbonylový radikál (CH 3-O-CH 2 CH 2-O-CO-) a 2-(etoxy)etoxykarbonylový radikálC 1 i-alkoxy-CM-alkoxykarbonylamino reprezentuje amínový radikál, ktorý je substituovaný jedným z uvedených C 14-alkoxy-CM-alkoxykarbonylových radikálov. Príkladmi, ktoré môžeme uviesť, sú 2-(metoxy)etoxykarbonylaminoradikál a 2-(etoxy)etoxykarbonylaminoradikál.Vhodnýmí soľami zlúčenin vzorca (I) - v závislosti od substitúcie - sú najmä všetky adičnć soli kyselín. Zvlášť možno spomenúť farmakologicky prijateľné soli anorganických a organických kyselín, ktoré sa bežne používajú vo farmácíi. Vhodnýmí sú vo vode rozpustnć a vo vode nerozpustne adične soli kyselín s kyselinami, ako napriklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina D-glukónová, kyselina benzoová, kyselina 2-(4-hydroxybenzoyhbenzoová, kyselína maslová, kyselina sulfosalicylova, kyselina maleínová,kyselina laurová, kyselina jablčná, kyselina ñimarová, kyselina jantárová, kyselina oxálová, kyselina vínna, kyselina embónová, kyselina stearová, kyselina toluénsulfónová, kyselína metánsulfónová alebo kyselina 3-hydroxy-2-nañoová, pričom tieto kyseliny sa použijú pri príprave solí - v závislosti od toho, či ide o jedno- alebo viacsýtnu kyselinu a V závislosti od toho, aká soľ sa požaduje - či v ekvimólovom kvantitatívnom pomere alebo líšiacom sa od neho.Farmakologicky neprijateľné soli, ktore sa pôvodne dajú získať ako produkty spôsobu, napriklad pri príprave zlůčenín podľa tohto vynálezu v priemyselnom meradle, sa konvertujú na farmakologicky prijateľné soli spôsobmi,ktore sú odbomikom v tejto oblastí známe.Podľa znalostí odbomíkov zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ako aj ich soli môžu obsahovať, napríklad ked sa izolujú v kryštalickej forme, rôzne množstvá rozpúšťadiel. Do rámca tohto vynálezu preto patria všetky solváty a najmä všetky hydráty zlúčenin vzorca (I), ako aj všetky solváty a najmä všetky hydráty soli zlúčenín vzorca (l).Zlúčeniny vzorca (I) majú tri ehirálne centrá. Vynález sa týka všetkých ôsmich mysliteľných stereoizomérov V ľubovoľnom požadovanom pomere zmiešania navzájom,vrátane čistých enantiomérov, ktoré sú Výhodným predmetom tohto vynálezu.Ak jeden zo substituentov R 4 a a R 4 b na jednej strane a jeden zo substituentov RSa a R 5 b na druhej strane spolu tvoria metylćndioxyradikál alebo etylćndioxytadikál, oba substituenty, ktoré tvoria metyléndioxyradikál alebo etyléndioxyradikál, sú výhodne navzájom v polohe cis.zlúčeniny, ktoré chceme zdôrazniť, sú zlúčeniny vzorca (I), v ktorých Rl je CM-alkyl, R 2 je CM-alkyl alebo hydroxy-Cmvalkyl, R 3 je vodík, jeden zo substituentov R 4 a a R 4 b je vodík a druhý je vodík,hydroxyl alebo C.,4-alkoxy, alebo v ktorom R 4 a a R 4 b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R 5 a a R 5 b je vodík a druhý je vodík,hydroxyl alebo CM-alkoxy, alebo v ktorom R 5 a a R 5 b spolu sú O (kyslík), kde R 4 a, R 4 b, RSa a R 5 b nie sú súčasne vodík, R 6 je vodík, halogén alebo tritluórmetyl aR 7 je vodík alebo halogén, a ich soli.V jednom uskutočnení tohto vynálezu sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (1)R 1 je CM-alkyl, R 2 je CM-alkyl alebo hydroxy-CM-alkyl, R 3 je vodík, jeden zo substituentov R 4 a a R 4 b je vodík a druhý je vodík,hydroxyl alebo CH-alkoxy, jeden zo substituentov RSa a R 5 b je vodík a druhý je vodík,hydroxyl alebo CM-alkoxy, kde R 42, R 4 b, RSa a R 5 b nie sú súčasne vodík, R 6 je vodík, halogén alebo trifluórmetyl aR 7 je vodík alebo halogén, a ich solí.Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu sú zvlášťvýhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktoromR 1 je CM-alkyl, R 2 je CM-alkyl alebo hydroxymetyl, R 3 je vodík, R 4 a je vodík, R 4 b je hydroxyl alebo CM-alkoxy, R 5 je vodík, hydroxyl alebo C,4-alkoxy, R 5 b je vodík, R 6 je vodík, halogćn alebo trifluórmetyl aR 7 je vodík alebo halogćn, a ich soli.Výhodným uskutočnením tohto vynálezu sú zlúčeninyR 1 je Cją-alkyl, R 2 je CM-alkyl, R 3 je vodík, R 43 je vodík, R 4 b je hydroxyl, RSa je hydroxyl, R 5 b je vodík, R 6 je vodík, halogén alebo trifluórmetyl a R 7 je vodík alebo halogén, a ich soli.Pomocou všeobecného vzorca (1) možno uviesť nasledujúce príklady zlúčenín podľa tohto vynálezu prakticky pomocou významov substituentov a polôh, naznačených pre substituenty R 3, R 6 a R 7 v nasledujúcej tabuľke 1na H H 5-0 H H H H H H H o H CH,OH HTM oH H cHpH H o H cHpH H DH oH H H H cHpH S-Br H H H H mar oH H H H H BCI OH H H H H se oH oH H H H H DH OH H Z-C| H TP on oH H 2-01 se H oH oH H 0 H H oH oH H zcr, H H oH oH H zNHcoocH, sen,H oH oH H Z-NHCO- sou, ocnocu, SK 283288 B 6Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa teda dajú pripraviť,ako opisujeme ako príklad v nasledujúcich príkladoch, alebo s použitím analogických krokov spôsobu, vychádzajúc z príslušných východiskových zlúčenin.Východiskovć zlúčeniny sú známe, alebo sa dajú pripraviť analogicky ako známe zlúčeniny.V závislosti od schémy substitúcií v polohách 7 a 8(R 4 a/R 4 b alebo RSaJRSb) sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu dajú pripraviť, vychádzajúc z N-chrànených 8-aminoimidazol,2-apyridínov, ktoré sú známe, alebo sa dajú pripraviť známym spôsobom (pozri napríklad EP-A-0 299 470 alebo Kaminski a kol., J. Med, Chem. 28, 876 - 892, 1985) podľa nasledujúcich reakčných schémx N N x NHPlv NHPSv R as R 7 V R 3 H 3 z N R 1 N m o x × H 0 x × NH HO NH H 0 R 5 na m R 7N-chranený (Piv tu a v nasledujúcich schémach reprezentuje bežnú chrániacu skupinu, výhodne pivaloyl skupinu) 8-aminoimidazol,2-apyridín, deprotonizovaný v polohe 7, reaguje s aldehydom kyseliny škoricovej. Adičný produkt sa najprv oxiduje (napriklad oxidom manganičitým) a potom sa epoxiduje (napriklad peroxidom vodika). Pri silne zásaditých a potom silne kyslých podmienkach sa uskutoční odstránenie chrániacej skupiny a uzavretie kruhu. Redukcia ketoskupiny, ktorá, ak je to potrebné, nasleduje,sa dá uskutočniť napriklad s použitím tetrahydridoboritanu sodnćho.Namiesto epoxidácíe podľa schémy l sa chráníaca skupina odstráni a kruh sa uzavrie pri silne kyslých podmienkach. Redukcia na alkohol, ktorá, ak je to potrebné, nasleduje, sa uskutoční pomocou tetrahydrohoritanu sodného.Uvedená schéma reprezentuje priklad enantioselektívnej syntézy, pričom tak ako v schćme l sa ako východiskove materiály použijú tie isté N-chránené imidazol,2-apyridíny. Reakcia týchto imidazo 1,2-apyridínov v deprotonizovanej forme s enantiomérovo čistými díoxolánmi najprv vedie ku kondenzačnćmu produktu, ktorý sa dá cyklizovať pri silne kyslých podmienkach s odstránenlm chrániacich skupín. Následná redukcia ketoskupiny s použitím tetrałiydroboritanu sodného (tiež pozri schému l) vedie k vyššej než 90 enantiomérovej čistote uvedeného konečného produktu.Vychádzajúc z uvedených 8-aminoimidazol,2-apyridínov, zlúčeniny, substituované na 8-amino skupine, sa získajú bud alkyláciou s použítím substituentov, nesúcíeh vhodne alkylačné činidlá (napríklad Ríša vodík, RSb halogén), alebo redukčnýmí alkyláciami s vhodne substítuovanými ketónmi RSa a Ržšb spolu sú O (kyslik) pomocou redukovadiel, ako je kyanotetrahydroboritan sodný,a v týchto sa uzavrú kruhy pri zásaditej alebo kyslej katalýze, aby sa ziskali cyklícké ketóny, ktoré sa môžu konvertovať na požadované Cieľové zlúčeniny vhodnými chemickými transformáciami (pozri napríklad schémy l a 2). Ak je to potrebné, skupina COZR sa tiež môže najprv redukovať (aldehydový stupeň) pred cyklizáciou, potom sa tvoria7-hydroxy-substituované deriváty, ktoré sa môžu konvertovať na vhodné cieľovć zlúčeniny oxídáciou/redukciou.V jednom variante spôsobu, opísanom v schćme 4, kde R 5 a a R 8 a H (vodík) a R 5 b a R 8 b spolu O (kyslík), 8-aminoimidazol,2-apyridín najprv reaguje s esterovými derivátmi kyseliny epoxyškoricovej s regioselektívnym otvorením epoxidu (A). Produkty sa cyklizujú pri aprotických zásaditých podmienkach (C). Altematívne k tomu sa táto zmes môže hydrolyzovať a voľný derivát kyseliny karboxylovej cyklizovať pri kyslých podmienkach (D). V oboch prípadoch sa ketoskupína potom môže redukovať na alkohol (G), ako je uvedené v schéme 1, napríklad s použitím tetrałiydroboritanu sodného. Ak 8-aminoimidazol,2-apyridín reaguje s chránenými derivátmi aldehydu kyseliny škoricovej (B), v produktoch sa môžu uzavrieť kruhy pri kyslých podmienkach po odstránení acetálovej chrániacej skupiny (F). Taktiež je možná redukcia esterovej funkčnej skupiny na aldehyd a kyslá cyklizácia (E). Tak redukcia ketoskupiny, ako aj uzavretie kruhu v aldehydovom stupni sa dajú uskutočniť enantioselektívne tak. že ked sa použijú zodpovedajúce enantiomérovo čisté epoxyderiváty,je možná enantioselektívna syntćza.Pr chrániaca skupina Lg odstupujúca skupina Y H, OR, NRZ, halogćn atď.V ďalšom variante schémy 4 je uvedená enantíoselektívna syntćza. Derivát kyseliny dihydroxyškoricovej sa aktivuje v benzylovej polohe buď priamo alebo po zavedení chrániacej skupiny na druhú hydroxylovú skupinu. Takto získané produkty reagujú s 8-aminoimidazo 1,2-apyridínom. Uzavretie kruhu sa potom uskutoční napríklad pri zásaditých podmienkach. Krok (redukcia), ktorý, ak je to potrebné, potom nasleduje, sa uskutoční analogicky k schéme 3.8-Haloimidazol,2-apyridíny (X halogćn) reagujú s vhodne substituovanými 3-fenyl-B-aminokyselinami s katalýzou s ťažkými kovmi (výhodne je Pd), aby vznikli substituované aminy, ktoré sa cyklizujú podľa schémy 4. Namiesto skupiny COOR sa tiež môže použiť aldehydová skupina (ako sme už uviedli v schćme 4), akje to potrebné,vo forme acetálu. Y je H (vodík) alebo chrániaca skupina,ktorá sa dá odstrániť pred alebo po uzavretí kruhu.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/435, C07D 471/14

Značky: použitie, farmaceutický, zlúčeniny, obsahom, prostriedok, tetrahydropyridínové

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/11-283288-tetrahydropyridinove-zluceniny-farmaceuticky-prostriedok-s-ich-obsahom-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Tetrahydropyridínové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie</a>

Podobne patenty