Stereoizomérne formy itrakonazolu a saperkonazolu, spôsob ich výroby, ich komplexy, spôsob výroby týchto komplexov, farmaceutický prípravok a ich použitie

Číslo patentu: 283118

Dátum: 30.12.2002

Autori: Peeters Jozef, Heeres Jan, Mesens Jean Louis

Je ešte 3 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Stereoizomérne formy itrakonazolu (X = Cl) a saperkonazolu (X = F) všeobecného vzorca (cis-I) a ich farmaceuticky vhodné adičné soli s kyselinami, spôsob ich výroby, ich komplexy s derivátmi cyklodextrínu, spôsob výroby týchto komplexov a farmaceutický prípravok obsahujúci tieto komplexy na liečenie fungálnych infekcií. Použitie jednotlivých uvedených stereoizomérnych foriem alebo ich komplexov s derivátmi cyklodextrínu na výrobu vodných roztokov, v ktorých sú koncentrácie týchto zložiek podstatne vyššie, ako sú koncentrácie, ktoré je možné dosiahnuť pri použití diastereomérnych zmesí itrakonazolu alebo saperkonazolu.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka stereoizomćrnych foriem itrakonazolu a saperkonazolu, spôsobu ich výroby, ich komplexov, spôsobu výroby týchto komplexov, farmaceutického prípravku a ich použitia.Itrakonazol alebo (i)-cis-4-4-4-4-2-(2,4-dichlórfenyl)-2-(lH-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-l,3-dioxolán-4-ylmetoxy fenyl - l -piperazinyl fenyl-2,4-dihydro-2-( l -metylpropyl)-3 H-l,2,4-triazol-3-ón je antifugálna zlúčenina so širokým spektrom účinnosti, ktorá bola vyvinutá na orálne,parenterálne a topíckć použitie. Táto zlúčenina je zverejnená v US 4 267 179. Jej diíluóranalóg, saperkonazol alebo(i)-cis-4-4-4-4-2-(2,4-ditluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolán-4-ylmetoxyfenyU-l-piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-(l -metylpropyD-SH- l ,2,4-triazol-3-ón má zlepšenú účinnosť proti Aspergillus spp. a je zverejnený v US 4 916 134. Obe zlúčeniny sa vyskytujú v podobe zmesi 4 izomérov.Vývoj účinných farmaceutických prípravkov na báze itrakonazolu a saperkonazolu je značne komplikovaný skutočnosťou, že obe tieto zlúčeniny sú veľmi málo rozpustne vo vode. Rozpusmosť oboch zlúčenin je možné zvýšiť ich prevedením do komplexu s cyklodextrínmi alebo ich derivátmi, ako je to opísané vo W 0 85/02767 a US 4 764 604.S prekvapením sa teraz zistilo, že každý z jednotlivých stereoizomćrov itrakonazolu a saperkonazolu má vyššiu rozpustnosť vo vode ako diastereoméme zmesi týchto zlúčenin, predovšetkým pokiaľ sú premiestnenć do komplexu s cyklodextrinom alebo jeho derivátmi. V dôsledku toho je možne pripraviť farmaceutické prípravky s dobrou biologickou dostupnosťou, napriek tomu, že obsahujú menej cyklodextrínu ako komplexotvomého činidla.Predmetom vynálezu sú stereoizomćme formy itrakonazolu a sapcrkonazolu všeobecného vzorca (cis-l) fł-Nitrakonazol (X Cl), saperkonazol (X F), pričom v uvedenom všeobecnom vzorci sú tromi hviezdičkami označené tri chirálne centra a výraz cis znamená, že lH-1,2,4-triazol-1-ylmetylový zvyšok a substituovaný fenoxylový zvyšok sú umiestnené na rovnakej strane roviny,ktora je definovaná Lĺł-dioxolánovým kruhom, a ich farmaceutický vhodné adične soli s kyselinami a komplexné formy s cyklodextrínom ajeho deriváty.Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby stereoizomérnych foriem itrakonazolu alebo saperkonazolu, ktorého podstata spočíva v tom, že sa O-alkyluje enantiornerieky čistý fenol vzorca (-)-(R)-lI alebo ()-(S)-lI enantiomericky čistým derivátom LB-dioxolánu vzorca (-)-(2 S,cis)-lII alebo ()-(2 R,cis)-III, kde -OR predstavuje sulfonyloxylovú odstupujúcu skupinu, podľa reakčnej schémyza vzniku stereoizomćmej formy zlúčeniny vzorca (cis-l),potom sa prípadne táto zlúčenina ďalej prečistí, premení na farmaceutický vhodnú adičnú soľ s kyselinou pôsobením vhodnej kyseliny alebo sa naopak soľ premení pôsobením alkálie na voľnú bázu.Ďalej je predmetom vynálezu takisto komplex zahŕňajúci stereoizomému formu itrakonazolu alebo saperkonazolu a (x, 3 alebo gama-cyklodextrín alebo jeho ćterový, alebo zmesový ěterový derivát.Predmetom vynálezu je i spôsob výroby uvedeného komplexu, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cyklodextrín alebo jeho éterový derivát rozpustí vo vode a k vzniknutému roztoku sa pridá stereoizomérna zlúčenína vzorca(I), pričom výsledná zmes sa mieša alebo trepe tak dlho,kým nedôjde k úplnému rozpusteniu a prípadne sa takto vzniknutý roztok odvodní za vzniku dehydratovaného komplexu.Ďalej je predmetom vynálezu tiež farmaceutický prípravok na liečenie fungálnych infekcii, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje ako účinnú prísadu terapeuticky účinné množstvo uvedeného komplexu a farmaceutický vhodný nosič.Konečne je predmetom vynálezu tiež použitie jednotlivých stereoizomémych foriem itrakonazolu alebo saperkonazolu, alebo ich komplexov 5 cyklodextrinom alebo ich derivátov podľa niektorého z nárokov l až 3 a 5 až 7 na výrobu vodných roztokov, v ktorých sú koncentrácie týchto zložiek podstatne vyššie, ako sú koncentrácie, ktoré je možné dosiahnuť pri použití diastereomćmych zmesí itrakonazolu alebo saperkonazolu.Štyri možne stereoizoméme cis formy je možné opísať pomocou rôznych nomenklatúrnych princípov.V nasledujúcich tabuľkách je ukázaná korelácia medzi stereochemickým deskriptorom podľa Chemical Abstracts(C. A.), absolútnou konfiguráciou v každom z chirálnych centier a špecifickou optickou rotaciou oL 2 °D pri l koncentrácii v metanole (itrakonazol tabuľka l, saperkonazol tabuľka II).Deskriptor Absolútna konfiguráciu v 11201, podľl C.A. (a) (s) (c) usugou)NF Tnbuľko II N lDeskriptor Absolútna konfigurácia 4120, podľa C.A. (I) (b) (c) (llüłaůH)Pod pojmom stereoizomerická fonna, ako sa používa V tomto opise, sa rozumejú zlúčeniny, ktorých stereoizomerická čistota je V rozsahu od prinajmenšom 96 do l 00 ,hlavne V rozsahu od 98 do 100 . Tieto stereoizomerické formy definujú hlavne zlúčeniny majúce enantiomerícký nadbytok a diastereomerický nadbytok v rozsahu od prínajmenšom 96 do 100 , hlavne od 98 do 100 .Čo sa týka medziproduktov opísaných v tomto opise, rozumie sa pod označením enantiomericky čistý medziprodukt látka, majúca enantiomerický nadbytok V rozsahu od prinajmenšom 96 do 100 °/a, hlavne od 98 do 100 .Stereoizomerické formy zlúčenín všeobecného vzorca(l) majú bázické vlastnosti. Pod uvedeným pojmom farmaceutieky Vhodné adičné soli s kyselinami sa rozumejú terapeuticky účinné netoxické adičné soli s kyselinami, ktore sú schopné tvoriť zlúčeniny všeobecného vzorca (l). Tieto soli je možné ľahko získať tak, že sa na bázickú formu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pôsobí Vhodnou kyselinou, ako napriklad anorganickou kyselinou, napríklad halogénovodíkovou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a podobné kyseliny, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou fosforečnou a pod., alebo organickými kyselinami, ako je napriklad kyselina octová, kyselina propànová, kyselina hydroxyoctová,kyselina Z-hydroxypropánová, kyselina 2-ox 0 propánová, kyselina etándiová, kyselina propándiová, kyselina butándiová, kyselina (Z)-2-buténdiová, kyselina (E)-2-buténdiová, kyselina Z-hydroxybutándiová, kyselina 2,3-dihydroxy butándiová, kyselina Z-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina Kl-metylbenzénsulfónová, kyselina cyklohexánsulfámová, kyselina 2-hydroxybenzoová, kyselina 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobne kyseliny. Naopak soli je možné pôsobením alkálii prevádzať na voľné bázy.Do pojmu adičné soli s kyselinami sú tiež zahmute hydráty a adukty s rozpúšťadlami, ktore sú schopné tvoriť zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Ako príklady takýchto foriem je možné uviesť hydráty, alkoholáty a pod.Štyri jednotlivé stereoizomerické formy zlúčenín všeobecného vzorca (l) je možné pripraviť O-alkyláciou enantiomericky čistého fenolu vzorca (-)-(R)-II alebo ()-(S)-ll s enantiomericky čistým derivátom l,3-dioxolanu vzorca(-)-(2 S,cis)-IIl alebo ()-(2 R,cis)-IIl, kde -OR predstavuje sulfonyloxylovú odstupujúcu skupinu, ako je 4-metylbenzénsulfonyloxyskupina (tosylátová skupina) alebo metánsulfonyloxyskupina (mesylátová skupina).ĺ~ (dph Táto O-alkylácia sa môže účelne prevádzať spôsobmi,ktoré sú známe V tomto odbore, napríklad tak, že sa reakčné zložky miešajú a zahrievajú vo vhodnom rozpúšťadle, akoje dipoláme aprotické rozpúšťadlo, napríklad N,N-dimetyl formamid, MN-dimetylacetamid a pod., V prítomnosti bázy, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný. Takto získané stereoizomerické formy zlúčeniny vzorca (cis-I) je možné potom prečistiť známymi postupmi, ako napríklad kvapalinovou chromatografiou a kryštalizáciou.Vzťah medzi sterochémiou stereoizomerických foriem zlúčeniny všeobecného vzorca (l), získaných uvedenou O-alkylačnou reakciou, a stereochémiou Východiskových látok vzorca (II) a (III) je ukázaný v nasledujúcej tabuľke.Enantiomerický čistý fenol vzorca (-)-(R)-lI je možné účelne pripraviť z východiskového (S)-2-butanolu vzorca(IV). Enantiomericky (S)-butanol-IV je možné previesť na zodpovedajúci (S)-sulfonát vzorca (V) reakciou so 4-metylbenzénsulfonylchloridom (R r metyl) alebo l-bróm-4-benzénsulfonylchloridom (R bróm) v pyridíne.Enantioselektivná kondenzácia sulfonátu (S)-V s triazolonom vzorca (VI) (pripraveným podľa spôsobu opísaného v príklade XVIl US 4 267 179) prebieha s inverziou konfigurácie na chirálnom centre a poskytuje zlúčeninu vzorca (-)-(R)-VlI.Túto kondenzačnú reakciu je možné prevádzať V rozpúšťadle, ktoré je inertné Voči tejto reakcii, ako je dipoláme aprotické rozpúšťadlo, prednostne NN-dimetylformamid, V prítomnosti bázy ako je proti. Enantiomerický nadbytok takto ziskaného produktu (-)-(R)-VII leží V rozsahu od asi 65 do asi 75 a môže sa zvýšiť až na hodnotu nad 98 prevedením zlúčeniny vzorca (-)-(R)-VII na (R)-gáforsulfonátovú soľ V acetóne s následnou opakovanou rekryštalizáciou tejto soli zo zmesi etanolu a acetónu V objemovom pomere 2 7.Dealkyláciou takto prečisteného anizolu vzorca (-)-(R)-VII zahrievanlm na teplotu spätného toku v koncentrovanej kyseline bromovodíkovej sa získa enantiomericky čistý fenol vzorca (-)-(R)-lI. Aby sa zabránilo bromácii V poslednom uvedenom stupni, je výhodné pridávať k reakčnej zmesi siričitan sodný.Druhá enantiomerická forma, ()-(S)-II sa môže pripraviť podobným spôsobom z východiskového (R)-2-butanolu. Optická puriñkácia takto získaného medziproduktu()-(S)-VII sa prirodzene prevádza na (S)-gáforsulfonátove soli.Pri alternatívnom postupe prípravy (-)-(R)-VII a ()-(S)-VII sa štiepi zodpovedajúci racemát vzorca (zt)-Vll frakčnou kryštalizáciou s enantiomericky čistou gáforsulfónovou kyselinou zo zmesí etanolu a acetónu V objemovom pomere l 1 4. Ďalšie optické čistenie na čistotu najmenej 98 sa môže prevádzať opakovanou rekryštalizáciou gáforsulfonátovej soli opísaným spôsobom. Zlúčenina vzorca (-)-(R)-VII sa získa rekryštalizáciou racemátu (t)VIl s (R)-gáforsulfónovou kyselinou. Podobne sa môže získať ()-(S)-VII s (Sygáforsulfónovou kyselinou z východískového racemátu (i)-Vll alebo prednostne z materských hydroxidov z predchádzajúceho stupňa, pri ktorom bola použitá (R)-gáforsulfónová kyselina, kde materské hydroxidy sú obohatené o ()-(S)-VII enantioměr.Prednostne sa však racemát (i)-VII môže štiepiť kvapalinovou chromatografiou použitím chirálnej stacionámej fázy, ako napríklad derivátu amylózy, hlavne tris(3,5-dimetylfenyl)karbamátu amylózy, kde je derivát nanesený na makroporéznu matricu z gama-aminopropylovaného oxidu kremičitého (Chiralpak ADĺR), Daicel) alebo stacionámej fázy Pirklovho typu. Delenie sa prednostne prevádza pomocou alkoholu, ako napríklad metanolu alebo etanolu(prípadne denaturovanćho 1 metanolu) ako mobilnej fázy. Na urýchlenie separácie sa môže pri chromatografii elučný proces prevádzať pri teplote vyššej ako je teplota okolia, ako napríklad pri teplote asi 30 °C. Väčšie skrátenie cyklu je však možné dosiahnuť použitím technológie reeykling peak shaving. Pri aplikáciách vo väčšom meradle sa môžu výhodne používať technológie naplno kontínualizovanej adsorpcie so simulovaným pohyblivým lôžkom.Rovnakým spôsobom, aký je opísaný V predchádzajúcom odseku, sa môže racemát (i)-II deliť na dva enantiomćry použitím tris(3,S-dimetylfenyhkarbamátu amylózy,nanesenćho na makroporéznej matrici z gama-aminopropylovaného oxidu kremičitého (Chiralpak ADG, Daicel).Enantiomericky čistý medziprodukt ()-(2 R,cis)-Ill,kde -OR predstavuje tosylátovú skupinu, sa môže pripraviť z obchodne dostupnćho (S)-2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-4-ylmetanolu (S)-VlIl. Reakciou (S)-VIII so 4-metylbenzénsulfonylchloridom V pyridíne a hydrolýzou takto získaného produktu vo vodnom roztoku kyseliny, napríklad 6 N kyseline chlorovodíkovej, prípadne pridaním rozpúšťadla, ako je alkohol alebo ketón, napríklad acetón, sa získa zodpovedajúci (R)-1,Z-dihydroxypropyltosyíát (IX).Acetalácia zlúčeniny (R)-íX pôsobením l-(2,4-dihalogénfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazolyl)etanonu X za míemych podmienok sa získa cis/trans zmes dioxolánov, z ktorej sa cis-izomér, ()-(2 R,cis)-III získa chromatograficky.Táto acetalačná reakcia sa môže účelne prevádzať tak,že sa reakčné zložky miešajú a zahrievajú V rozpúšťadle,ktoré je ínertnć proti tejto reakcii, ako napríklad v halogenovanom uhľovodíku, ako je díchlórmetán alebo trichlórmetán, V prítomnosti kyseliny, prednostne sulfónovej kyseliny, ako je metánsulfónová kyselina.Podobným spôsobom sa z výehodiskoveho (R)-2,2-dímetyl-l,3-dioxolán-4-ylmetanolu, (R)-Vlll, môže získať zlúčenina (-)-(2 S,cis)-III.kde X predstavuje chlór alebo fluór a R predstavuje 4-metylbenzénsulfonylskupinu, metánsulfonylskupinu, ale tiež alkylkarbonylskupinu s l až 5 atómami uhlíka V alkylovom zvyšku, je možné účelne deliť na jednotlivé enantioméry kvapalinovou chromatograñou použitím chirálnej stacionárnej fázy, ako je stacionáma fáza obsahujúca celulózu alebo amylózu. Ako prednostný priklad takej fázy je možné uviesť tris(4-metylbenzoát)celulózy, buď V čistej polymćrnej fonne, alebo vo forme nánosu na makroporéznej matrici z gama-aminopropylovaného oxidu kremičitého(Chiralcel ODW, Daicel). Ako mobilná fáza sa prednostne používa alkohol, ako metanol alebo etanol (prípadne denaturovaný l metanol). Metanolu dávame prednosť, pokiaľ sa derivát celulózy používa vo forme čistého polyrnéru. Na urýchlenie separácie sa môže pri chromatografii elučný proces prevádzať pri teplote vyššej ako je teplota okolia(približne 30 °C). Väčšie skrátenie cyklu je možne dosiahnuť použitím technológia reeykling peak shaving. Pri aplikáciàch vo väčšom meradle sa môže Výhodne používať technológie naplno kontinualizovanej adsorpcie so simulovaným pohyblivým lôžkom.Keď R predstavuje alkylkarbonylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka V alkylovom zvyšku, prevádzajú sa oddelené enantioméry na mesylátové alebo tosylátové deriváty známymi postupmi, ako napríklad zmydelnením a nasledujúcou sulfonyláciou.Jednotlivé stereoizomericke formy itrakonazolu a saperkonazolu majú antifugálne vlastnosti. Každý z týchto štyroch izomérov prispieva k celkovej účinnosti materskej zlúčeniny a nezdá sa, že by niektorý z nich bol účinnejší než materská zlúčenina. (-)-2 S-2 a,4 u,4(R) a (-)-2 S-2 ot,4 a,4(S) izoméry sa Však zdajú byť účinnejšie ako zodpovedajúce enantiomorfy.ednotlive stereoizomćry itrakonazolu a saperkonazolu je tiež možné získať delením diastereoizomerickej zmesi kvapalinovou chromatografiou použitím chirálnej Stacionárnej fázy, ako napríklad derivátu amylózy, hlavne tris(3,S-dimetylfenybkarbamátu amylózy, kde je derivát nanesený na makroporéznu matricu z gama-aminopropyloVaného oxidu kremičitého (Chiralpak ADR), Daicel). Delenie sa prednostne prevádza pomocou alkoholu, ako napríklad metanolu alebo etanolu (prípadne denaturovanćho l metanolu) ako mobilnej fázy. Na urýchlenie separácie a u SK 283118 B 6držanie produktu V roztoku sa môže pri chromatograíii elučný proces prevádzať pri teplote vyššej ako je teplota okolia, až do 50 °C. Tento separačný postup je obmedzený skutočnosťou, že sú získavanć zlúčeniny zle rozpustne a naraz je možne spracovať len malé množstvo. Okrem toho,výskyt 4 píkov zabraňuje používať recirkulačnć technológie a technológie peak shaving. V dôsledku toho sa pri príprave stereochemicky čistého itrakonazolu a saperkonazolu dáva prednosť postupu, pri ktorom sa separácia prevádza na medziproduktoch a nie na konečných produktoch.Jednotlivé stereoizomerické formy itrakonazolu a saperkonazolu majú vyššiu rozpustnosť vo vode ako diastereoizomerickć zmesi týchto zlúčenín, hlavne v tom prípade,že sú tieto jednotlivé stereoizoméry prevedené do komplexu s derivátom cyklodextrínu.Ako vhodné deriváty cyklodextrínu je možne uviesť ot-,3- a gama-cyklodextrín alebo ich ćtery a zmesovć étery, V ktorých je jedna alebo viac hydroxyskupín anhydroglukózových jednotiek cyklodextrínu substituovaných alkylskupinou s l až 6 atómami uhlíka, hlavne metylskupinou, etylskupinou alebo isopropylskupinou, hydroxyalkylskupinou s l až 6 atómami uhlíka, hlavne hydroxyetylskupínou, hydroxypropylskupinou alebo hydroxybutylskupinou, karboxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hlavne karboxymetylskupinou alebo karboxyetylskupinou, alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, predovšetkým acetylskupinou, alkoxykarbonylalkylskupinou alebo karboxylalkyloxyalkylskupinou, kde všetky alkylove a alkoxylové zvyšky obsahujú vždy 1 až 6 atómov uhlíka, predovšetkým karboxymetoxypropylskupinou alebo karboxyetoxypropylskupinou, alkylkarbonyloxyalkylskupinou s až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, predovšetkým 2-acetyloxypropylskupinou. Ako pozoruhodné komplexotvomé činidlá a/alebo solubilizátory je možné uviesť Ži-cyklodextrín, 2,6-dimetyIB-cyklodextrín, 2-hydroxyetyl-B-cyklodextrin, 2-hydroxyetyl-gama-cyklodextrín, 2-hydroxypropyl-gama-cyklodextrín a (2-karboxymetoxy)propyl-B-cyklodextrín, predovšetkým Z-hydroxypropyl-B-cyklodextrín.Pod označením zmesové étery sa rozumejú deriváty cyklodextrínu, v ktorých sú prinajmenšom dve cyklodextrínovć hydroxyskupíny éterifikované rôznymi skupinami, ako napriklad hydroxypropylskupinou a hydroxyetylskupínou. Ako meradlá príememého počtu mol alkoxylových jednotiek v 1 mol anhydroglukózy sa používa priememej molárnej substitúcie (M. S.). V cyklodextrínových derivátoch,ktoré prichádzajú do úvahy na použitie v prípravkoch podľa tohto vynálezuje vhodná hodnota M. S. v rozsahu 0,125 do 10, predovšetkým od 0,3 do 3, predovšetkým od 0,3 do 1,5. Prednostný rozsah hodnoty M. S. je asi 0,3 až 0,8 a predovšetkým asi 0,35 až asi 0,5 a najvýhodnejšie asi 0,4.Pod pojmom priemerný stupeň substitúcie (D. S.) sa rozumie priemerný počet substituovaných hydroxyskupín v jednotke anhydroglukozy. V derivátoch cyklodextrínu, ktoré prichádzajú do úvahy na použitie v prípravkoch podľa tohto vynálezu leží D. S. v rozsahu 0,125 do 3, predovšetkým od 0,2 do 2, alebo od 0,2 do 1,5. Prednostná hodnota D. S. je v rozsahu od asi 0,2 do asi 0,7 a predovšetkým asi 0,35 do asi 0,5 a najvýhodnejšie 0,4.Ako hydroxyalkylderiváty B- a gama-cyklodextrínu na použitie V prípravkoch podľa tohto vynálezu je predovšetkým možné uviesť čiastočne substituované deriváty cyklodextrínu, ktoré majú nasledujúci priememý stupeň alkylácie hydroxyskupín v rôznych polohách anhydroglukózových jednotiek asi 0 až 20 v polohe 3, asi 2 až 70 v polohe 2 a asi 5 až 90 v polohe 6. Prednostne je množ stvo nesubstituovanćho 3- alebo gama-cyklodextrínu nižšie ako 5 , predovšetkým nižšie ako 1,5 , vztiahnutćho na celý obsah cyklodextrínu. Ďalším zvlášť zaujimavým derivátom cyklodextrínu je štatisticky metylovaný B-cyklodextrín.Najväčšia prednosť sa z derivátov cyklodextrínu pri použití podľa vynálezu dáva sčasti substituovaným éterom B-cyklodextrínu alebo znesovým éterom obsahujúcim hydroxypropylové, hydroxyetylové a predovšetkým 2-hydroxypropylové a/alebo Z-(l-hydroxypropylové) substituenty.Derivátom cyklodextrínu, ktorému sa pri použití v prípravkoch podľa tohto vynálezu dáva najväčšia prednosť, je hydroxypropyl-B-cyklodextrín s hodnotou M. S. v rozsahu od 0,35 do 0,50, ktorý obsahuje menej ako 1,5 nesubstituovaneho B-cyklodextrínu.Substituovanć cyklodextríny je možné pripraviť spôsobmi opisanými v US 3 459 731, EP-A 0 149 197, EP-A 0 197 571, US 4 535152, W 0 90/12035 aGB 2189 245.Ako ďalšie citácie obsahujúce opis cyklodextrínov na použitie v prípravkoch podľa tohto vynálezu a zároveň tiež informácie, ktoré je možné použiť ako vodidlá pri ich príprave, puriíikácii a analýze, je možne uviesť Cyclodextrin Technology, József Szejtli, Kluwer Academic Publishers(1988) kapitola Cyclodextrins in Pharmaceuticals Cyclodextrín Chemistry, M. L. Bender et al., Springer-Verlag,Berlín (l 978) Advances in Carbohydrate Chemistry, sv. 12 vyd. M. L. Wolfrom, Academic Press, New York (157),kapitola The Schardinger Dextrins, Dexter French str. 189 až 260 Cyclodextrins and their Inclusions Complexes, J. Szejtli, Akademiai Kiado, Budapešť, Maďarsko 0982) I. Tabushi, Acc. Chem. Research, 1982, l 5, str. 66 až 72 W. Sanger, Angewandte Chemie, 92, str. 343 až 361 (1981) A. P. Croft a R. A. Bartsch, Tetrahedron, 39, str. 1417 až 1474Mimoriadna pozomosť je pritom treba venovať citáciám, ktoré opisujú preparačne a puriñkačné metódy, pri ktorých sa získajú zmesi cyklodextrinov s obsahom nezreagovanćho cyklodextrínu nižším ako 5 , na celkový obsah cyklodextrínu.Komplexy jednotlivých stereoizomerických zlúčenín vzorca (I) s opisanými derivátmi cyklodextrínu je možné účelne pripravovať tak, že sa cyklodextrín alebo jeho éterový derivát rozpusti vo vode a k vzniknutému roztoku sa pridá individuálna stereoizomerická zlúčenina všeobecného vzorca (I), pričom vzniknutá zmes sa mieša alebo trepe tak dlho, pokial sa nedosiahne úplné rozpustenie. Na účely skladovania môže byť výhodné odvodniť takto získané roztoky napríklad lyoíilizáciou alebo sušením v rozprašovacej sušiarni. Dehydratované komplexy je možné ľahko rekonštituovať prídavkom vody alebo vodného roztoku cyklodextrínu.Komplexy jednotlivých stereoizomerických zlúčenín vzorca (I) s derivátmi cyklodextrínu sú predovšetkým užitočnć pri výrobe farmaceutických prípravkov určených na orálne, parenterálne alebo topicke aplikácie. Tieto farmaceutické prípravky obsahujú ako účinnú prísadu definovaný komplex a ďalej obsahujú farmaceutický vhodný nosič. Vhodné nosiče môžu mať niekoľko podôb podľa druhu prípravku, ktorý je na aplikáciu požadovaný. Farmaceutické prípravky majú účelnú podobu jednotkových dávkovacích foriem, napríklad na orálne, rektálne, perkutánne podávanie alebo na podávanie vo forme parenterálnych injekcií. Pri výrobe prípravkov v podobe orálnych dávkovacích foriem

MPK / Značky

MPK: C07D 405/14, A61K 31/4196, A61P 31/10

Značky: stereoizomérne, prípravok, komplexy, farmaceutický, spôsob, týchto, komplexov, výroby, formy, saperkonazolu, itrakonazolu, použitie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/11-283118-stereoizomerne-formy-itrakonazolu-a-saperkonazolu-sposob-ich-vyroby-ich-komplexy-sposob-vyroby-tychto-komplexov-farmaceuticky-pripravok-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Stereoizomérne formy itrakonazolu a saperkonazolu, spôsob ich výroby, ich komplexy, spôsob výroby týchto komplexov, farmaceutický prípravok a ich použitie</a>

Podobne patenty