Deriváty 4-aryloxypiperidínu alebo aryltiopiperidínu, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje

Je ešte 3 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Sú opísané deriváty 4-aryloxypiperidínu alebo aryltiopiperidínu všeobecného vzorca (I), kde R1 a R2 znamenajú vždy od seba nezávisle nesubstituovaný alebo raz alebo dvakrát skupinou zahrnujúcou A, OH, OA, C6-10aryloxy, C7-11aralkyloxy, -O-(CH2)n-O-, Hal, CF3, NO2, NH2, NHA, NA2, NHAc, NAAc, NHSO2A a NASO2A, substituovaný fenylový zvyšok, X O, S, SO alebo SO2, m 1, 2 alebo 3, n 1 alebo 2, A C1-6-alkyl, Hal F, Cl, Br alebo I a Ac C1-8alkanoyl, C1-10aralkanoyl alebo C7-11aroyl, a jeho fyziologicky prijateľné soli a enantioméry. Ďalej je opísaný spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie na výrobu neuroleptík.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka derivátov 4-aryloxypiperidínu alebo aryltiopiperidínu, spôsobu ich prípravy a farmaceutického prostriedku, ktorý ich obsahuje a je vhodný na liečenie schizofrénie a psychoreaktívnych porúch a psychopatií,depresií, chronických bolesti a chorôb spôsobených zvýšeným lcrvným tlakom.Na liečenie uvedených stavov a chorôb existujú najrôznejšie účinnć látky. Ako najbližšie zlúčeninám podľa vynálezu sa uvádzajú zlúčeniny opísané v európskom patentovom spise číslo EP 300272. Na konci tabuľky, zahrnujúcej výsledky testov predmetných zlúčenín, je uvedená hodnota EDso pre zlúčeniny známe z európskeho patentového spisu číslo EP 300272. Doposiaľ však pokračuje snaha nájsť nove zlúčeniny, ktoré by sa dali na výrobu liečiv použiť a ktoré by mali vyššiu účinnosť a menšie vedľajšie účinky ako máme účinne látky. Vynález rieši túto úlohu.Podstatou vymàlezu je derivát 4-aiyloxypiperídínu alebo aryltiopiperidínu všeobecného vzorca (I)kde R a R 2 znamenajú vždy od seba nezávisle nesubstituovaný alebo raz alebo dvakrát skupinou zahrnujúcou A, OH,OA, aryloxy so 6-10 C-atómami, aralkyloxy so 7-11 C-atómami, -O-(CH 2)-0-, Hal, CFg, N 02, N 112, Nl-lA, NAz,NHAc, NAAc, NHSOZA a NASOZA, substituovaný fenylový zvyšokX značí O, S, S 0 alebo S 02, m značí l, 2, alebo 3, n značí l alebo 2, A značí alkylový zvyšok s l až 6 C-atómami, Hal značí F, Cl, Br alebo l aAc značí alkanoyl s 1 až 8 C-atómami, aralkanoyl s l až 10 C-atómami alebo aroyl so 7 až ll C-atómami, a jeho fyzíologicky prijateľné soli a enántioméry.Ulohou vynálezuje nájsť nové zlúčeniny, ktoré by bolo možne použiť na výrobu liečiv.Bolo zistené, že uvedené substancie majú pri dobrej znášanlivosti cenné farmakologicke vlastnosti. Napríklad majú pôsobenie ovplyvňujúce centrálny nervový systém,výhodne tlmiace (napr. ukľudňujúce, trankvilizujúce, neuroleptické a/alebo antidepresíwie) účinnosti. Zlúčeniny jednotlivo majú ukľudňujůci účinok na chovanie myší (metodika porovnaj Irwin, Psychpharmacologica 13 (1968), 222 - 257). Potlačajú v myšiach apomorfinom indukované šplhanie (metodika porovnaj Costall a spol., European J. Pharmacol. 50 (1968), 39 - 50) alebo indukované kontralaterálne naťahovanie u hemiparkinsonických potkanoch(podľa metódy Ungerstedta a spol., Brain Res. 24 (1970),485 - 493), bez vzniku podstatných kataleptických vedľaších účinkov (metodika porov. Dolini-Stola, Phannakopsychiat. 6 (1973), 139 . 197). Ďalej substancie potláčajú väzbu tritiovaných dopamínagonistov a antagonístov na striárne receptory (podľa metódy Schwarcze a spol., J. Ne urochemistry 34 (1980), 772 - 778 a Cresse a spol., European J. Pharmacol. 46 (1977), 377 - 381. Navyše zlúčeniny potláčajú reflex jazyk-čeľusť v narkotizovaných potkanoch(uskutočnené podľa metódy Barnetta a spol., European J. Pharmacol. 21 (1973), 178 - 182 a Ilhana a spol., European J. Pharmacol 33 (1975), 61 - 64). Ďalej majú analgetické a krvný tlak znižujúce účinnosti, takže V katetrovaných bdiacich, spontárme hypertonických potkanoch (kmeň SHR/NIHMO//Cl-IB-EMD metóda porov. Weeks a Jones,Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 104 (1960), 646 - 648) klesá memý arteriálny krvný tlak po intragastrálnom podaní zlúčenín.Zlúčeniny vzorca (l) a ich fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinami môžu byť preto použité ako účinné látky liečiv a tiež ako medzíprodukty na prípravu ďalších liečivých látok.Podstatou vynálezu sú piperidínové deriváty vzorca (I) ako aj ich soli.Podstatou vynálezu je ďalej spôsob výroby piperidlnových derivátov vorca (I) ako aj ich soli, ktorý sa vyznačuje tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)Z znamená Cl, Br, I, OH, S 0,CH 3 alebo inú reakcie schopnú funkčne obmenenú OH skupinu, ak zznechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)HNQx-Rz (m), kde R 2 a X majú v nároku l uvedený význam,alebo, ak zNH so zlúčeninou všeobecného vzorca (llla)R 2 a X majú význam uvedený v nároku l aZ 2 a Z 3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vždy Cl, Br, I,OH, SO 3 CH 3 alebo inú reakcie schopnú funkčne obmenenú OH-skupinu, že sa zlúčenina, zodpovedajúca vzorcu (I), ktorá však obsahuje namiesto jedného alebo viacerých atómov vodikajednu alebo viac redukovateľných skupín a/alebo jednu alebo viac ďalších -SOZ- a/alebo -SO-skupín, spracuje s redukčným činidlom, alebo že sa na výrobu zlúčeniny vzorca (l) podľa nároku 1 zamení jeden zvyšok R a/alebo R 2 za iný zvyšok R 1 a/alebo R 2, alebo že sa zlúčenina vzorca (IV)R-NH-CHpCHOH-(Clłům-IO-X-Rł (IW kde R 1, R 2, X a m majú uvedené významy, nechá reagovať s reakcie schopným derivátom kyseliny uhličitej,alebo že sa zlúčenina všeobecného vzorca (V)kde R a m mąjú uvedené význarny aL znamená Cl, Br alebo inú vhodnú odštiepiteľnú skupinu nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI)R 2 má uvedený význam aX znamená OH, SOZH, SH alebo z nich odvoditeľný vhodný solitvomý zvyšok, a/alebo že sa prípadne uvoľní zlúčením vzorea (I) zo svojho funkčného derivám solvolyzujúcim alebo hydrogenolyzujúcim činidlom, alebo sa zlúčenina vzorca (l) prevedie redukciou alebo oxdiáciou na inú zlúčeninu vzorea (I),a/alebo sa báza vzorca (I) podľa nároku l prevedie spracovaním s kyselinou na svoju soľ.Predtým aj ďalej majú zvyšky R 1, R 2, A, Ac, X a Hal ako aj parametre m a n význarny uvedené vo vzorci (l), ak nie je výrazne uvedené iné.Vo vzorcoch alebo v častiach vzorcov znamená A alkylový zvyšok s 1-6, výhodne l, 2, 3 alebo 4-C~atómamí. A mamená výhodne metyl, ďalej etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.butyl alebo tercbutyl, ďalej tiež fenyl, 1-,2- alebo Iš-metylbutyl, l,l-, 1,2- alebo 2,2-dimetylpropyl,hexyl, 1-, 2- alebo 3-metylpentyl.Zvyšky R a R 2 môžu byť rovnake alebo rozdielne. R a R 2 znamenajú výhodne, vždy nezávisle od seba, nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl, kde substituenty môžu vždy byť v orto- alebo meta-, zvlášť výhodne ale v para-polohe fenylovćho zvyšku.Ďalej môžu R a R 2 ale tiež výhodne znamenať 3,4-metyíéndioxju, p-propionylamid alebo p-metylsulfónamidofenyl.Ac znamená výhodne acetyl alebo propionyl, ďalej ale tiež formyl, butyryl, izobutyryl, valeryl, izovaleryl, pivaloyl(trimetylacetyl), ďalej výhodne prípadne substituovaný aroyl so 7 až 11 C-atómami, pričom ako substituenty výhodne prichádzajú do úvahy tieto skupiny alkyl, alkoxy,alkyltio, alkylsulñnyl alebo alkylsulfonyl vždy s 1-3, výhodne l alebo 2 C-atómami, metylćndioxy, ďalej OH, F,Cl, Br, I, N 02, NHg, alkyíamino alebo dialkylamino vždy s l až 3, výhodne 1 alebo 2 C-atómami v alkylovej skupine. Výhodné aroyl zvyšky sú benzoyl, 0-, m- alebo p-toluoyl,0-, m- alebo p-metoxybenzoyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo LS-dímetoxybenzoyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-,2,4,6-alebo 3,4,5-trimetoxybenzoyl, o-, m- alebo p-metylsulfonylbenzoyl, 2,3- alebo SA-metyléndioxybenzoyl, lalebo Z-naftoyl. Ac môže ďalej predstavovať aralkanoyl s 1-10 C-atómami ako napr. fenylacetyl, 2- alebo 3-fenylpropionyl alebo 2-, 3- alebo 4-fenylbutyryl alebo 2- alebo 3-fenylizobutyryl.X znamena výhodne kyslík alebo síru, ďalej ale tiež výhodne S 02, zatial čo Hal znamená výhodne F alebo Cl. Podľa uvedeného sú podstatou predloženého vynálezu najmä tie zlúčeniny vzorca (l), v ktorých aspoň jeden z uvedených zvyškov má uvedený význam, najmä význam uvedený vo výhodných významoch.Niektoré výhodné skupiny zlúčenín môžu byť vyjadrené čiastočnými vzorearni (Ia) až (If), ktoré zodpovedajúvzorcu (I) a v ktorých majú bližšie neoznačene zvyšky a parametre význam uvedený vo vzorci (I), kde však v (Ia) R znamená p-metoxyfenyl alebo fenyl a R 2 p-acetamídofenyl,v (lb) R znamená p-metoxyfcnyl a R 2 fenyl, m-metoxy-, p-metoxy-, p-hydroxy-, p-ch 1 ór-, p-fluór-, p-fenylmetoxy-,3,4-metyléndioxy, p-metyl- alebo p-tercbutylfenyl ,v (Ic) R znamená p-metoxyfenyl, X kyslík a m 1,v (ld) R 2 znamená p-acetamidofenyl, x kyslík a m 1,v (le) R znamená p-metoxyfenyl, R 2 p-acetamidm, p-metoxy-, p-chlór-, p-metyl-, p-terebutyl- alebo p-mctylsulfónamidofenyl a X znamená siru,V (If) R znamená p-metoxyfenyl, R 2 p-acetamidoą p-metoxy- alebo p-metylsulfónamidofenyl a X znamená -SO 1-. Výroba zlúčeniny vzorca (I) sa uskutočňuje mámymi metódami, ktoré sú opísanć v literatúre (napr. v štandardných prácach, ako je Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-ľhieme-Verlag J. March. Advanced Organic Chemistry 3-vydanie (1985) alebo Organic Reactions, obidve John Wíley and Sons, Inc. New York), a sice za reakčných podmienok, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Je pritom možné tiež postupovať podľa známych, ale tu bližšie neuvádzaných variantov postupov. Východískovć látky pre nárokovaný postup sa môžu pripadne tiež vytvoriť in situ tak, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale nechajú sa ďalej reagovať na zlúčeniny vzorca(l). V zlúčenináeh vzorca (II) je Z 1 výhodne Z. Preto sa nechajú zlúčeniny vzorca (Il) reagovať najmä s piperidínovými derivátmi vzorca (III), aby sa získali zlúčeniny vzorcu(l). Zvyšok Z je výhodne Cl alebo Br, ale tiež môže ma menať I, OH alebo reakcie schopnú, funkčne obmenenú OH-skupinu, najmä alkylsulfonyloxy s l až 6 (napr. metánsulfonyloxy) alebo arylsulfonyloxy so 6 až 10 C-atómami-naftalén-súlfonyloxy). , Je ale tiež možné, že Z 1 znamená v zlúčeninách vzorca(II) NH. Takéto zlúčeniny sa potom nechajú reagovať so zlúčeninami vzorca (IIIa), kde Z 2 a Z 3 môžu byť rovnaké alebo rozdielne a výhodne znamenajú Cl alebo Br, ďalej ale tiež l, OH alebo reakcie schopná, limkčne obmenenú OHskupinu, výhodne ako je uvedené predtým.Zlúčeniny vzorcov (II), (III) a (IIIa) sú čiastočne známe zlúčeniny vzorcov (II), (III) a (IIIa), ak nie sú známe,sa dajú ľahko pripraviť analogicky známym zlúčeninám. Primáme alkoholy vzorea (II) sú prípraviteľné napr. redukciou zodpovedąiúcich karboxylových kyselín alebo ich esterov. spracovaním s tionylehloridom, bromovodíkom,bromidom fosforitým alebo podobnými halogénzlúčeninami sa získajú zodpovedajúce halogenídy vzor-ca (Il).Sulfonyloxyzlúčeniny vzorca (Il) sú pripraviteľné zo zodpovedajúcich alkoholov reakciou so zodpovedajúcimi chloridmi sulfónovýeh kyselín. Jódzlúčeniny vzorca (II) sú pripraviteľnć napr. pôsobením jodidu draselného na prislušný ester kyseliny p-tolućnsufónovej. Amíny vzorca (II) sú napr. pripraviteľnć z halogenidov pomocou lłalimidu draselnćho alebo redukciou zodpovedajúceho nitrilu.Plperidíny vzorea (III) sú čiastočne známe alebo sú pripraviteľné analogicky ako známe zlúčeniny. Zlskajú sa napríklad reakciou 4-halogénpiperidínov s vhodnými fenolátmi alebo napr. reakciou 4-hydroxypiperidínov, pričom hydroxyskupina môže tiež byť íimkčne obmenená na reakcie schopnú skupinu, so zodpovedajúcimi tiofenolátmi alebo tiofcnolmi, a prípadne nasledujúcou oxidaciou S-skupiny na -SO- alebo -SOZ-zoskupenie. Zlúčeniny vzorcu (IIIa) sú napr. vyrobiteľné redukciou zodpovedajúceho diesteruna dioly, a prípadne nasledujúcou reakciou s SOCI, prípadne PBr 3.Reakcia zlúčenín (II) a (III) prebieha metódami, ktoré sú známe z literatúry pre alkyláciu amínov. Komponenty môžu byť bez prítomnosti rozpúšťadla spolu roztavenć,pripadne v uzatvorenej rúrke alebo v autoklàve. Je tiež ale možné nechať zlúčeniny reagovať za prítonmosti indiferentnćho rozpúšťadla. Ako rozpúšťadlo sú vhodné napr. uhľovodíky, ako benzén, tolućn, xylén ketóny, ako acetón,butanón alkoholy, ako metanol, etanol, izopropanol, n-butanol éter, ako tetrahydroñírán (THF) alebo dioxán amidy,ako dimetylforman-iid (DNF) alebo N-metylpyrolidón nitrily, ako je aeetonitril, prípadne tiež zmesi týchto rozpúšťadiel alebo zmesi s vodou. Prídavok činidla, ktoré viaže kyselinu, napríklad hydroxidov alkalických kovov alebo kovov alkalických zemin, ich uhličitanových, hydrogenuhličitanových, alebo iných solí slabej kyseliny s alkalickým kovom, alebo kovom alkalickej zeminy, výhodne draslíkom, sodíkom, alebo vápnikom, alebo prídavok organickej bázy, ako je trietylamín, dimetylanilín, pyridín, alebo chinolín, alebo prebytku aminového komponentu prípadne zlúčeniny vzorca (III) alebo (IIIa), môže byť výhodný. Reakčná teplota sa podľa použitých podmienok pohybuje medzi asi 0 a ISO °C, obvykle medzi 20 a 130 °C.Ďalej je možné získať zlúčeninu vzorca (I) tak, že sa produkt, ktorý namiesto atómov vodika obsahuje jednu alebo viac redukovateľných skupin, a/alebo jednu, alebo viac ďalších C-C-, a/alebo C-N-väzieb, spracuje s redukčným činidlom, výhodne pri teplotách medzi -80 a 250 °C za prítonmosti inertnćho rozpúšťadla.Redukovateľnć (vodíkom nahraditeľné) skupiny sú najmä kyslík v karbonylovej skupine, hydroxyl, arylsulfonyloxy napr. p-tolućnsulfonyloxy), N-benzénsulfonyl, N-benzyl alebo 0-benzyl.V zásade je možné previesť zlúčeniny, ktore obsahujú len jednu alebo také, ktore vedľa seba obsahujú dve, alebo viac takýchto skupín, prípadne ďalších väzieb, redukciou na zlúčeninu vzorca (I). Výhodne k tomuto poslúži katalytická hydrogenizácia, vodik in statu naseendi alebo určité komplexné hydridy kovov, ako je NaBH alebo LiA 1 H.Na katalytickú hydrogenizáciu sú ako katalyzátory vhodne napríklad katalyzátory na báze vzácnych kovov,niklu a kobaltu. Katalyzátory na báze vzácnych kovov môžu byť na nosičoch (napr. platina alebo paládium na uhlí,paládium na uhličitane vápenatorn, alebo uhličítane strontnatom), alebo ako jemne delené kovové katalyzátory. Niklovć a kobaltové katalyzátory sa výhodne používajú ako Raney-kovy, nikel tiež na kremičitej hlinke, alebo pemze ako nosiči. Hydrogenizácia sa môže uskutočňovať pri teplote miestnosti a normálnom tlaku alebo tiež pri zvýšenej teplote, a/alebo zvýšenom tlaku. Výhodne sa pracuje pri tlaku medzi 1 a 100 at a pri teplotách medzi -80 a 150 °C,v prvom rade medzi teplotou miestnosti a 100 °C. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v kyslej, neutrálnej alebo bázickej oblasti a za prítomnosti rozpúšťadla, ako je voda, metanol etanol, impropanol, n-butanol, etylacetát, dioxán, kyselina octová, alebo THF, je tiež možné použiť zmes týchto rozpúšťadicl.Ak sa ako redukčné činidlo použije nascendentný vodík, je tento možné vyrobiť napr. spracovaním kovov slabými kyselinami alebo bázami. Je tiež možné použiť napr. zmes zinku s hydroxidom alkalického kovu alebo železa s kyselinou oetovou. Vhodné je tiež použiť sodik alebo iný alkalický kov v alkohole, ako je etanol, izopropanol, butanol, amyl- alebo izoamylalkohol, alebo fcnol. Ďalej je možné použiť zliatinu hliník-nikel v alkalickom vodnom roztoku, prípadne za prídavku etanolu. Vhodný na výrobunasccndentnćho vodíka je tiež sodikový alebo hliníkový amalgám. Reakcia sa môže tiež uskutočňovať v heterogénnej fáze pričom sa účelne používa vodná a benzćnová alebo toluénová fáza.Ako redukčné činidlo môžu byť ďalej použité komplexné hydridy kovov, ako je NaBHA, diizobutylalumíníum-hydrid alebo NaAl(0 CH 2 CH 2 OCH 3)2 H 2 ako aj diboran, ak to je žiaduce za prídavku katalyzátorov, ako je BFg,A 1 Cl 3 alebo LiBr. Ako rozpúšťadlá sú vhodné najmä ćtery, ako je dietyléter, di-n-butyléter, THF, dioxán, diglyme alebo 1,2-dimetoxyetán ako aj uhľovodíky, ako je benzén. Na redukciu pomocou NaBH sú najmä vhodné alkoholy, ako je metanol alebo etanol, ďalej voda ako aj vodné alkoholy. Týmito metódami sa redukuje výhodne pri teplotách medziZlúčeniny vzorca (I) sú ďalej pripraviteľné tak, že sa aromatický zvyšok R a/alebo R 2 premení napríklad elektroñlnou substitúciou na iný zvyšok R a/alebo R 2.Zlúčeniny vzorca (l) sú ďalej pripraviteľne reakciou aminoalkoholov vzorca (IV) s reakcie schopnými derivátmi kyseliny uhličitej. Ako také sú najmä vhodné dialkylkarbonàty, ako je dimetyl- alebo dietylkarbonát, estery kyseliny chlórmravčej, ako je metyl alebo etylester kyseliny chlórmravčej, NN-karbonyldiímidazol alebo fosgén. Reakcia sa výhodne uskutočňuje za prítomnosti inertného rozpúšťadla,ako je chloroform, uhľovodíka, ako je toluén alebo arnidu,ako je DMF pri teplotách medzi asi 20 a asi 200, výhodne medzi 100 a 150 °C. Derivát kyseliny uhličitej sa výhodne použije v prebytku.Okrem toho môžu byť získané zlúčeniny vzorca(l) tak,že sa oxazolidínové deriváty vzorca (V), ktoré môžu byť získané napríklad reakciou zlúčenín vzorca (Il) (ZZ) so zodpovedajúcimi piperidínovými derivátmi, nechajú reagovať so zlúčeninami vzorca (Vi) m podmienok, ktoré sú známe pre tvorbu ćterovej alebo tioćterovej väzby.Zlúčeniny vzorca (l) môžu tiež byť získané tak, že sa uvoľnia z ich funkčných derivátov solvolýzou, najmä hydrolýzou alebo tiež hydrogenolýzou.Výhodné východiskovć zlúčeniny pre solvolýzu, prípadne hydrogenolýzu sú tie, ktoré zodpovedajú najmä vzorcu (l), ale namiesto jednej alebo viacerých voľných amino- a/alebo hydroxyskupín obsahujú zodpovedajúce chránené amino a/alebo hydroxyskupiny, výhodne také,ktore namiesto jedného H-atómu, ktorý je spojený s N-atómom, nesú chrániacu skupinu aminoskupiny, najmä tie,ktoré namiesto HN-skupiny nesú RĽN-skupinu, kde R znamená chrániacu skupinu aminoskupiny a/alebo tíe, ktoré namiesto H-atómu nesú v hydroxyskupine chrániacu skupinu hydroxyskupiny, napr. tie, ktoré zodpovedajú vzorcu (l),ale namiesto skupiny -COOH nesú skupinu -CO 0 R, kde R znamená chrániacu skupinu hydroxyskupiny.V molekule východiskovej zlúčeniny môže byť tiež obsiahnutých viac rovnakýeh alebo rozdielnych amino a/alebo hydroxyskupín, ktoré sú chránené. V prípade, že sa prítomné chrániace skupiny vzájomne líšia, môžu byť v mnohých prípadoch selektivne odštiepenć.Výraz chrániaca skupina aminoskupiny je všeobecne známy a vzťahuje sa na skupiny, ktoré sú vhodné chránit aminoskupinu pred chemickými premenami (blokovať ju),ktoré sú ale ľahko odstrániteľnć po uskutočnení chemickej reakcie na iných miestach molekuly. Typické pre tieto skupinyje, že sú to najmä nesubstituované alebo substituovanć acyl-, aryl- (napr. 2,4-dinitrofenyl (DNP), aralkoxymetyl(napr. benzyloxymetyl (BOM alebo aralkyl-skupiny(napr. benzyl, 4-nitrobenzyl, trifenylmetyl). Pretože sa chrániace skupiny amínoskupiny po požadovanej reakcii(alebo reakčnom stupni) odstránia, nie je ich typ a veľkosťvšeobecne podstatné Výhodné sú však tie, ktoré majú l-20, najmä 1-8 C-atómov. Výraz acylskupina v súvislosti s predloženým vynalezom zahmuje čo najširší zmysel. Týka sa alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylovýeh kyselín alebo sulfónových kyselín, ktoré zavádzajú tieto acylskupiny ako aj najmä alkoxykarbonyl~, aryloxykarbonyl- a predovšetkým aralkoxykarbonylových skupín. Príklady pre tieto acylskupiny sú alkanol, ako je acetyl, propionyl, butyryl aralkanoyl, ako je fenylacetyl aroyl, ako je benzoyl alebo toluoyl aryloxyalkanoyl, ako je fenoxyacetyl alkoxykarbonyl, ako je metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, 2,LZ-trichlóretoxykarbonyl,izopropoxykarbonyl, terebutoxykarbonyl (BOC), Z-jódetoxykarbonyl aralkyloxykarbonyl, ako je benzyloxykarbonyl(CBZ), 4-metoxybenzyloxykarbonyl, Q-fluórenylmetoxykarbonyl (FMOC). Výhodné chrániace skupiny aminoskupíny sú BOC, DNP a BOM, ďalej CBZ, benzyl a acetyl.Výraz chrániaca skupina hydroxyskupiny je tiež všeobecne známy a vzťahuje sa na skupiny, ktoré sú vhodné na chránenie hydroxyskupiny pred chemickými premenami,ktoré sú však ľahko odsuániteľné potom, čo na inom mieste molekuly prebehla požadovaná reakcia. Typicky sú takéto skupiny uvedené nesubstituované alebo substituované aryl-, aralkyl- alebo acylskupiny, ďalej tiež alkylskupiny. Charakter a veľkosť chrániacich skupín hydroxyskupíny nie sú podstatné, lebo tieto sa po požadovanej chemickej reakcii alebo reakčnom stupni opäť odstránia. Výhodné sú skupiny s l-20, najmä 1-10 C-atómami. Príklady pre chrániace skupiny hydroxyskupiny sú okrem iného terc.butyl,p-nitrobenzoyl, p-toluénsulfonyl a acetyl, pričom osobitne výhodné sú benzyl a acetyl.Uvoľnenie zlúčenín (l) z ich funkčných derivátov sa uskutočňuje - vždy podľa použitých chrániacich skupín napr. silnými kyselínami, výhodne kyselinou trifluóroctovou alebo chloristou, ale tiež inými silnými anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, silnými karboxylovými kyselinami, ako je kyselina trichlóroctová, alebo kyseliny sulfónovć, ako je benzćn-,alebo p-tolućnsulfónová kyselina. Je tiež možná prítomnosť prídavného inertného rozpúšťadla, ale nie je vždy nutná.Ako inertné rozpúšťadlo sú vhodné najmä organické kyseliny, ako kyselina octová, éter, ako tetrahydrofurán alebo dioxán, amidy, ako dimetylfomiamid (DMF), halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, ďalej tiež alkoholy, ako je metanol, etanol alebo izopropanol ako aj voda. Ďalej do úvahy prichádzajú anesi uvedených rozpúšťadiel.Kyselina triíluóroctová sa výhodne používa v prebytku bez prídavku ďalšieho rozpúšťadla, kyselina chloristá vo forme zmesi kyseliny octovej a 70 kyseliny chloristej v pomere 9 l. Reakčné teploty na odštiepenie výhodne ležia medzi asi 0 a asi 50 °C, výhodne sa pracuje medzi 15 a 30 °C (teplota miestnosti).BOC-skupina môže byť napríklad výhodne odštiepená 40 kyselinou trifluóroetovou v dichlórmetáne alebo asi 3 až 5 N HCl V dioxáne pri 15 až 60 °C, FMOC-skupina pomocou asi 5 až 20 roztoku dimetylamínu, dietylamínu alebo píperidínu v DMF pri 15 až 50 °C, Odštiepenie DNP-skupiny sa darí napr. tiež pomocou 3 až 10 roztoku 2-merkaptnetanolu v DMF/vode pri 15 až 30 °C.Hydrogenolyticky odstrániteľné chrániace skupiny(napr. BOM, CBZ alebo benzyl) môžu byť napríklad odštiepené spracovaním s vodíkom za prítomnosti katalyzátora (napr. katalyzátora na báze vzácneho kovu, ako je paládium, výhodne na nosiči, ako je uhlie). Ako rozpúšťadlo sú pritom vhodné rozpúšťadlá uvedené predtým, najmä napr.,alkoholy, ako metanol alebo etanol, alebo arnidy, ako DMF. Hydrogenolýza sa pravidelne uskutočňuje pri teplo tách medzi 0 a 100 °C a tlaku medzi 0,1 a 20 MPa, výhodne pri 20 - 30 °C a 0,1 - l MPa. Hydrogenolýza CBZskupiny sa dobre darí napr. na 5 až 10 Pd-C v metanole pri 20 - 30 °C.Ďalej sa môže prípadne zlúčenina vzorca (I) previesť na inú zlúčeninu vzorca (I) známymi metódami.Môžu tak byť rozštiepené éter(0-alkylderiváty), pričom vznikajú zodpovedajúce hydroxyderiváty. Napr. sa éter môže štiepiť spracovaním s komplexom dimetylsulfid-bromid boritý, napr. v toluéne, LZ-dichlóretánu, THF alebo dimetylsulfoxidu, roztavením s pyridín- alebo anilínhydrohalogenidmi, výhodne pyridínhydrochloridom, pri asi 150 až 250 °C, s HBr/kyselinou octovou alebo s Al-trihalogenidmi V chlórovaných uhľovodíkoch, ako je LZ-dichlóretán. Zlúčeniny vzorca (I) môžu obsahovať centrum asymetrie. Môžu preto pri svojej výrobe byť získané ako racematy alebo, ak sa použijú opticky aktívne východiskové látky,môžu tiež byť získané v opticky aktívnej forme. Získané racemáty môžu, ak to je žiaduce, byť roůtiepenć známymi metódami mechanicky alebo chemicky na svoje optické antipódy. Výhodne sa z raoemátu reakciou s opticky aktívnym deliacim činidlom vytvoria diastereoizomćty. Ako deliace činidlo sú vhodné napr. opticky aktívne kyseliny, ako D- a L-fomiy kyseliny vínnej, kyseliny dibenzoylvínnej,kyseliny diacetylvírtnej, kyseliny gaířosulfónovej, kyseliny mandľovej, kyseliny jablčnej alebo kyseliny mliečnej. lšôzne formy diastereomérov môžu byť oddelené spôsobmi, napr. ñ-akčnou kryštalizáciou a opticky aktívne zlúčeniny vzorca (I) môžu byť uvoľnené známym spôsobom z diastereoizomérov. izískaná báza vzorca (I) môže byť prevedená kyselinou na príslušnú adičnú sol s kyselinou. Na prevedenie sú vhodné také kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky pšüateľnć soli. Môžu tak byť použité anorganické kyseliny,napr. kyselina sírová, halogénovodíkové kyseliny, je kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodilĺgyá,fosforečné kyseliny, ako kyseliny ortofosforečné, kyselina dusičná, kyselina sulfamínová, ďalej organické kyselljny,konkrétne alifatické, alicyklickć, aralifatickć, aromatíckć,alebo heterocyklické jedno, alebo viacsýte karboxylpvć,sulfónové, alebo sírovć kyseliny, ako je kyselina mravčia,kyselina oetová, kyselina propiónová, kyselina pivalövá,kyselina dietyloctová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina pimelová, kyselina citrónová, kyselina glukónová, kyselina askorbová, kyselina nikotínová, kyselina izonikotínová, metán- alebo etánsulfónová kyselina etándisulfónová kyselina, Z-hydroxyetánsulfónová kyselina, benzénsulfónová kyselina, p-tolućnsulfónová kyselina, naftalén-mono- a disulfónová kyselina, kyselina laurylsírová. Adičné soli s kyselinami, ktoré nie sú fyziologicky prijateľné(napr. pikráty), môžu byť vhodné na izoláciu a prečistenie báz vzorca (l).Voľne bázy vzorca (l) môžu, ak to je žiaduce, byť uvoľnené spracovaním so silnými bazami, ako je hydroxid sodný alebo draselný, uhličitan sodný, alebo draselný.Podstatou predloženého vynálezu je ďalej použitie zlúčenín vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľných soli na výrobu farmaceutických prípravkov, najmä nechemickou cestou. Pritom sa tieto uvedú spolu s aspoň jedným nosičom alebo pomocnou látkou dokopy, a prípadne V kombinácii s jednou, alebo viacerými účinnými látkami do vhodnej dávkovej formy.Podstatou vynálezu ďalej sú prípravky, najmä farmaceutické prípravky, obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu vzorca(I) a/alebo jej niektorú fyziologicky prijateľnú soľ. Tieto prípravky môžu byť použité ako liečivá v humánnej alebo veterinárnej medielne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy

MPK / Značky

MPK: A61K 31/445, A61P 25/00, C07D 413/06

Značky: aryltiopiperidínu, deriváty, prostriedok, spôsob, přípravy, obsahuje, ktorý, farmaceutický, 4-aryloxypiperidínu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/11-281630-derivaty-4-aryloxypiperidinu-alebo-aryltiopiperidinu-sposob-ich-pripravy-a-farmaceuticky-prostriedok-ktory-ich-obsahuje.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Deriváty 4-aryloxypiperidínu alebo aryltiopiperidínu, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje</a>

Podobne patenty