Je ešte 3 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Vynález se týká zpüsobu výroby nových derivátů substituovaného 3-fenyliňinothiazolidinu,které mají farmaceutickou účinnost.V maâarském patentovém spise číslo 164 034 jsou popsány 2-imino-1-(o-nitrofenylimídazolidiny. Mačarský patentový spis číslo 164 035 se týká způsobu připravy derivátů 2-imino-1-(o-amino)imidazo 1 idinu. 2-imino-3-(nesubstitunvaný fenyl)-thiazolidin a jeho ochranné působení proti světlu popsali T. Huno a kol. (Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), łg (11), str. 1 201 až 1 209 (1966.Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů substituovaného 3-fenyliminothiazolidinu obecného vzorce IhR 1 a R 2 nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku, R atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 a 4 atomy uhlíku, halogenmetylovou skupinu,nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu,alkoxykarbonylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo amino skupinu a n 0, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky vhodných adičnich solí s kyselinami, který spočivá v tom, že se redukuje isokyanát obecného vzorce IIkde R 1, R 2, R a n mají shora uvedený význam, a získaný produkt se cyklizuje v přítomnostikyseliny a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce Ib převádí na farmaceutický vhodnou. Výhodnými příklady aminosloučeniny obecného vzorce Ib jsou sloučeniny, kde je aminosku pina v poloze 2 se zřetelem na fenylový atom uhlíku vázaný na thiazolidínové jádro.V obecném vzorci Ib znamenají 5 výhodou R 1 a R 2 vždy atom vodĺku neho metylovou skupinu,n nulu nebo číslo 1 a R atom chloru, trifluormetylovou skupinu, metoxyskupinu nebo metylovouObzvláště výhodnými deriváty substituovaného 3-fenylimithiazoiidinu obecného vzorceIb, vyrobenými způsobem podle vynálezu, jsoua jejich Earmaceuticky vhodné adičnĺ soli s kyselinami.Farmaceuticky vhodnými adičními solemi derivátú obecného vzorce Ib 5 kyselinami mohoubýt adiční soli s anorganickou nebo organickou kyselinou, jako například hydrochlorid, hydrobromid,sulfát, nitrát, acetát, laktát, fumarát, maleát, tartrát, metansulfonát, etansulfonát atp.Redukce isothiokyanátu obecného vzorce II se s výhodou provádí katalytickou hydrogenaçí. Výhödnými katalyzátory jsou ušlechtilé kovy, jako například palladium, vhodně na nosiči,například na aktivním uhlí. Obvykle se hydrogenaoe provádí ve vhodném organickém rozpouštědle, s výhodou v nižším alkanolu, jako metanolu nebo etanolu za tlaku 0,1 až 0,5 MPa a při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě. Je výhodné provádět hydroqenaci při teplotě mĺstností a za tlaku okolí. Po ukončení reakce se katalyzátor odfiltruje a filtrát se zpracuje nadbytkem kyseliny, s výhodou nadbytkem chlorovodíkové kyseliny nebo etansulfonové kyseliny. Cyklizace se provádí při nižších teplotách, vhodně při teplotě 0 °C. Reakce se obvykle provádí několik hodin. Vytvořený produkt se může oddělit ve formě krystalické adiční soli s kyselinou.Je také možne s výhodou provádět hydrogenaci thiokyanátu obecného vzorce II a cyklízací redukčníhozískaná sloučenina obecného vzorce Ib se, jak uvedeno, může nechávat reagovat s anorga nickými nebo organickými kyselinami prozískání odpovídajících adičních soli s kyselinou. Podobné se z adičních solí s kyselinou mohou uvolňovat volne báze reakcí adičních solís kyselinou se zásadami. Tyto reakce se mohou provádět o sobě známými způsoby. Napříkladse sloučenina obecného vzorce Ib nechává reagovat ve vhodném inertním rozpouštědle se stechiometrickým množstvím nebo s mirným nadbytkem kyseliny za vzniku adiční sloučeniny obecnéhoVynález se týká způsobu výroby všech enanciomerů, diastereomerů a racemátů sloučeninNové sloučeniny obecného vzorce Ib, vyrobené způsobem podle vynálezu, maji hodnotné antidepresivni, antiparkinsonické, antiepileptické a spasmolytické vlastnosti, spojené s mírným analgetickým püsobenĺm. Účinnost sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, se ověřujenásledujícími testy. 1) Akutní toxicita u myšíAkutní toxicita se stanovuje za použití myší obojího pohlaví (plemeno CFLP, tělesná hmotnost 18 až 22). Pro odzkoušení každé dávky se použije 6 myší. Zkoušená sloučenina se podává orálně v objemu 20 ml/kg tělesné hmotnosti. Po podání se myši pozorují sedm dní. V průběhu této doby se myši živí standardní myši potravou, přičemž vody dostávají podlelibosti. Hodnoty toxicity se stanoví Lichtfield-Wilcoxovou metodou. 2) Antaqonismus tetrabenazinové ptosy u myšíAntagonismus tetrabenazinové ptosy se zkouší na skupinách po deseti myších. Myši se ošetřújí orálně různými dávkami zkoušených sloučenin, přičemž se kontrolní skupině myší podává odpovídající nosič bez účinné látky. za 30 minut po zavedení účinné látky nebo pouhého nosiče se podá intraperitoneálně 50 mg/kg tetrabenazinu, což je 3-iso-buty 1 ~ 9,10- dimetyl-1,2,3,4,6,7 éhexahydrobenzo(a)chinolizin-2-on, myši s ptosou se spočítají 30, 60,90 a 120 minut po podání tetrabenazinu. Střední hodnota ptosy se pak vypočte pro každou skupinu a odchylka od střední hodnoty, zjištěná pro kontrolní skupinu Iinhibice), se uvádí v procentech. Ze získaných hodnot se vypočte ED 50.3) Antagonismus reserpinové ptosy u myší.Každá skupina po 10 myšich se ošetří podkožně 6 mg/kg reserpinu. Po 60 minutách se myším podá zkoušená sloučenina, přičemž se myši kontrolní skupiny ošetří pouhým nosičem bez účinné látky. Spočítají se myši s ptosou 60 a 120 minut po podání zkoušené sloučeniny. Vyhodnocenízkoušek se provádí stejně, jak je uvedeno u testu 2).Zkouška se provádí Quintovou metodou. Každá skupina, sestávajicí z 10 myší, se ošetří zkoušenou sloučeninou a nosičem bez účinné látky. Po jedné hodině se podá zkoušené skupině intraperítoneálně subletálni dávka yohimhinu v množství 20 ml/kg tělesné hmotnosti. Počet uhynulých myši se stanovuje 1 hodinu a 24 hodin po podání yohimbinu.5) lnhibice křeče způsobené nikotinemZkouška se provádí na myších Stonovou metodou. Jednu hodinu po orálnim ošetření se vstřikne intravenôzně dávka 1,4 mq/kg nikotinu a jak u zkušební, tak u kontrolní skupiny se zaznamená vzniklá křeč nebo úmrtí.6) Inhibice křeče vyvolané pentatetrazolemZkouška se provádí na myších modifikovanou metodou podle Banzigera a Hana. Každá skupina, sestávajici ze šesti myší, se ošetři orálně zkoušenou sloučeninou a nosičem bez účinné látky. Jednu hodinu po ošetřeni se každému zvířeti podá intraperitoneálně 125 mg/kg pentatetrazolu a zaznamená se křeč extenzoru spodniho očního vička.Zkouška na myšich o hmotnosti 20 až 25 g metodou podle Swinyarda. Korneálnimi elektrodami se aplikujĺ elektrošokyo těchto parametroch 50 Hz, 45 mA a 0,4 sekundy. Za kritarium antikonvulzniho (protiškubavěho) působení se považuje dokonalá inhihioe tonického spasmu extenzoru spodního očního Víčka. Jednu hodinu před elektrošokem se zvířata ošetří orálnězkoušenými sloučeninamí a nosičem bez účinné látky. 8) Antiperistaltické působení na myšiAntiperistaltické působení sloučenin se zkouši na myších o hmotnosti 20 až 25 g metodou podle Stickneye a spolupracovnĺků. Každá dávka zkoušené sloučeniny se podává orálně 60 minut před podáním 10 suspenze aktívniho uhlí. zároveň se podobným způsobem ošetři myši kontrolní skupiny za použití fyziologíckého roztoku nebo jiného nosiče. za 20 minut po podání suspenze aktivního uhlí se myši usmrti a stanoví se celková délka tenkého Itfeva A délka tenkéhostřeva naplněného aktivním uhlím.V procentech se vypočte inhibice se zřetelem na kontrolní skupinu. Antlperistaltický účinek se považuje za pozitivní, jestliže podíl tenkého střeva naplněného suapenzí aktivniho uhlí nepřekračuje 50 délky celkového tenkého střeva. Z takto trnnsformovaných hodnot se vypočtou hodnoty ED 50.9) Analgetické působení na myši (zkouška svíjeni)Zkouška se provádí na myšich modifikovanou metodou Newbouldovou. Myším se intraperitoneálně podá 0,75 kyselina octová v množství 20 ml/kg a po dobu 5 minut se počítají charakteristické reakce svíjení, přičemž se s počítánĺm začne od páté minuty po vyvolánĺ reakce. Pozoruje se počet svijeni u ošetŕených i u kontrolních zvířat. Inhibice se vyhodnotí v prooentech se zřetelem na kontrolní skupinu.Testy byly provedeny s těmito sloučeninami obecného vzorce IbVýsledky Lestů jsou shrnuty V následujících tabulkách.T a b u 1 k a I Sloučenina číslo LD 50 Antagonismus tetrabcnazinové ptosy mg/kg ED 50, mg/kg Terapeutický index 1 zoo 18,0 39,0 2 800 25,0 32,0 3 zoo 3,0 67,0 4 J 300 40,0 32,5 7 1 200 16,0 75,0 8 1 000 1,5 667,0 12 600 1,2 83,0 amitriptyĺxn 225 12,0 18,7 T a b u 1 k a 11 Slüücenlnd LD,O Antagonísmus recxp 1 nové ptosy 4 . u ČĺS 10 mg/kg ED 50, mg/kg Terapeutický index 1 700 50 14,0 3 200 3 67,0 4 1 300 34 38,0 U 1 000 20 50,0 13 1 300 70 18,5 amitr 1 ptylin 725 65 3,5 T a b u 1 k a III Sloućenina LDSD Potenciacn yohímblnovó toxicjty číslo mg/kg ED 50, mg/kg Terapeutícký index 2 800 50,0 16,0 8 1 000 32,0 45,5 12 60 45,0 13,3 13 1 300 u 2,0 25,0 14 400 20,0 20,0 amítríptylin 725 12,5 18,0 T a b u 1 k a IV Slcučenina LD 50 7 xbjcw ěotaííty nikotinem číslo mq/kg , mq/kg ŤorJpCuti,

MPK / Značky

MPK: A61K 31/425, C07D 277/18

Značky: způsob, derivátů, substituovaného, 3-fenyliminothiazolidinu, výroby

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/11-255884-zpusob-vyroby-derivatu-substituovaneho-3-fenyliminothiazolidinu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob výroby derivátů substituovaného 3-fenyliminothiazolidinu</a>

Podobne patenty