Způsob výroby substituovaných 4-benzyl-piperazinylderivátů

Číslo patentu: 252834

Dátum: 15.10.1987

Autor: Kump Wilhelm

Je ešte 3 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

r, nebo CH 3 CH CH cu,coo i v j N OH OH CH 3 D C 0 CH 3 CH 3 OH O (IB) M 30 NH, VV 0- CO O | CH v němž 3 W znamená piperazin-1-ylovou skupinu obecného vzorce Ň N 5R 1 a R 2 znamenají alkylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku a R 3 a R 5 znamenají atomy vodíku aR 4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlĺku, nebo R 2 společně s R 3 znamenají buta-1,3-dien-1,4-ylencvou skupinu, přičemž R 1a R 4 znamenají popřípadě také atumy vodiku,jakož i jejich soli.Sloučeniny obecných vzorců la a Ib, jakož i jejich soli se mohou používat jako účinnéV důsledku velmi úzkého vztahu mezi 1,4-chinonovou a 1,4-hydrochinonovou formou(odpovídající rifamycinu S a rifamycinu SV) a snadnosti s jakou obě formy navzájem přecházeji,jsou všude, kde neni zvláště uvedene jinak, zahrnuty pod předmět Vynálezu obě formy,přičemž však forma SV (sloučeniny vzorce IA je pokládána za výhodnou.Alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku se rozumi například etylová skupina,propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina nebo terc.butylovou skupinu, zvlátě však methylová skupina.Výhodnou skupinou vyráběných sloučenin představuji sloučeniny obecného vzorce IA a IB, v nichž znamená zbytek obecného vzorce II, v němžR 1 a R 2 znamenaji metylovou skupinu, R 4 znamená akylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku, například metylovou skupinujakož i jejich soli, zejména farmaceuticky použitelná soli.3-(piperarin-1-yl)rifamyciny S a SV substituované v poloze 4 piperazin-1-ylovým zbytkem byly již dříve popsány. Tak sc například v americkém patentovém spisu č. 4 005 077 ve sloupci 4, řádcích 3 až 24 zmiñují takové deriváty rifamycinu, V nichž může být kromějiného v této poloze 4 přítomen nesubstituovaný nebo substituovaný uhlovodíkový zbytek,kterým může být nižší alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo mono- nebo dihydroxy(nižŠi)alkylová skupina nebo nižší alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, fenylová skupinaZ derivátů s takovými substituenty se zmiňují zejména benzyl- a 1- nebo Z-fenyletylderiváty, které mohou být substituovány V aromatické části jedním nebo několika zbytky, a z nich kromě jiného alkylovou skupinou s l až 6 atomy uhlíku.Substituované 3-(4-benzylpiperazin-1-yl)rifamyciny SV a S se substituenty posléze uvedeného typu se popisují zejména v příkladu 77 uvedeného amerického patentového spisu. Tak v tabulce obsažené v tomto přikladu se vedle 3-(4-benzylpiperazin-1-yl)rífamycinu SV uvádí dále 3-Ľ 4-(p-metylbenzyl)piperazin-1-yljrifamycin SV, 3-4-(o-metylbenzyl)píperazin-1-yl)rifamicyn SV, 3-4-(m-metylbenzyl)piperazin~ 1-yljrifamycin SV, 3-4-(p-isopropy 1 benzy 1)piperazin-1-yljrifamycin SV, 3-Ľ 4-(2,3-dimetylbenzyl)píperazín-l-yljrifamycin SV a 3-Ä-(p-terc.butylbenzyl)piperazinylrifamycin SV.Všechny tyto sloučeniny mají velmi dobrý antituberkulosní účinek, jak lze prokázat na myších nebo krysách, které byly infikovány Mycobacterium bovis. Tak vykazují uvedené sloučeniny při tomto testu hodnoty ED 50, které přibližně odpovídají hodnotám dosaženým za použití známého antituberkulosního prostředku Rifampicinu.I když Rifampicin počítáme k najlepším prostředkům k léčení tuberkulosních infekcí,je v mnoha případech podstatnou nevýhodou tohoto prostředku relativně krátká doba setrvání v organismu. Příprava účinných látek , které by ve srovnání s Rifampicinem měly přibližně stejně silný, přitom však prodloužený účinek vůči infekcím tuberkulosy, je tudíž jedním z nejnaléhavějších úkolů v této oblasti. Také shora uvedené 3-(4-benzylpiperazin-1-yl)rifami ciny popsané v americkém patentovém spisu 4 005 077 nemají tuto požadovanou výhodu.Tyto sloučeniny sice předstihuji Rifampicin, jak již bylo shora uvedene, pokud jde o antituberkulosní účinek in vivo přibližně trojnásobně, pokud však jde o vztah týkající se délky účinku, pak sotva předstihují Rifampicin.Naproti tomu bylo nyní zjištěno, že se nové sloučeniny vyráhěné podle předloženého Vynálezu nejen pokud jde o dobrou antituberkulosní účinnost, která odpovídá asi trojnásobku účinnosti Rifampicinu, ale i pokud jde zejména 0 jejich podstatné prodlouženou dobu setrváníRozdíly mezi dříve známymi sloučeninami a novými sloučeninami vyráběnými podle předloženého vynálezu, je možno ilustrovat na základě údajů, které jsou obsaženy v dále uvedené tabulce I. Z tabulky I jasně vyplývá, že u sloučenin A a E je doba setrvání účinné látkyTato skutečnost je zvláště patrná při srovnání sloučeniny A trojnásobně metylované v benzylovém jádře podle předloženého vynálezu s monosubstituovanými analogy citovanéhoamerického patentového spisu, tj. se třemi monometylbenzylderiváty (sloučeniny 1 až 3)Antituberkulosní účinnost a farnąkokinetické chování účinných látek podle vynálezu a několikadřive známých účinných lätckyl)r 1 famycin SV Mycobacterium myš krysa tuberculosis t/2 (b) Cmax (C) t/2 ĺb Cmax (C) TB H 3 RV (h) (meg/ml) (h) (meg/ml) MIC (a) EDSO(al minimálni inhibiční koncentrace ll mcq 1.105 g)Z tabulky I vyplývá, že účinnost převyšujíci farmakokinetickou účinnost, vykazuji slouěeniny A ą B podle vynálezu nejen vůči uvedeným sloučeninám spadajicím pod obecný pojem 3-(4-benzylpiperazin-1-yl)rifamycin SV a S, které jsou popsány v americkém patentovém spisu č. 4 005 077, sloupec 4, řádky 3 až 24, ale i obecně vůči dalším 3-piperazinylrifamycinúm,jako je 3-(4-isobuty 1 piperazin-1-yl)rifamycin SV (sloučenina 5) a 3-(4-metylpiperazin-1-yl)ri famycin SV ĺsloučenina 6).Nové sloučeniny vyráběné podle předloženého vynálezu mají kromě toho také překvapivě vysokőu účinnost vůči dalším mykobakteriím, zejména vůči atypickým mykobakteriím, které byly v poslední době ve vzrůstajícim množství nalezeny jako patogenni mikroorganismy v případě chorob AIDS a které vedly u těchto pacientů k bezprostředni přičině smrti.Pomocí tabulky II se ilustruje, že sloučeniny A a B vyráběné postupem podle vynálezu několikanásobně převyšuji Rifampicin, pokud jde 0 antimikrobiálni účinnost in vitro vůči celé řadě atypických mykobakterii. Tato vysoká účinnost je zvláště výrazná ve skupině c,tj. u nonfotochromogenních mikroorganismů, které počitáme k nejnebezpečnějšim původcům chorob AIDS.MIC minimální inhibiční koncentrace 1 mcg 1.105 gNové sloučeníny vyráběné podle předloženého vynálezu mají dobrou antibakteriální účinnost také proti dalším, zejména grampositivním míkroorganismům. Tak vykazují uvedené 5 l 0 UČenĺnY při pokusu in vitro vůči stafylokoküm, jako je Staphylococcus aureus K 1098, a vůči streptokokům, jako je Streptococcus pyogenes Aronson K 1129 inhibiční účinky v koncentracích odPři pokusu in vivo, například vůči shora uvedenému stafylokoku, jsou sloučeniny vyráběné podle předloženého vynálezu účinné v dávkach (ED 50) od asi 1 mg/kg jak při subkutánní,tak i při orální aplikaci.Přitom mají sloučeniny vyráběnć podle předloženěho vynálezu značnou terapeutickou šíři tím, že vykazují významnou toxicitu terpve ve vysokých dávkách, tj. V dávkách řádově kolem 5 000 mg/kg.Nové sloučeniny se mohou tui 5 používat jako léčiva, především k léčení tuberkulosních infekcí a infekcí AIDS, avšak take dalších infekci, jako je například lepra, nebo takových,které jsou vyvolávány pyogenními mikroorganismy, jako například stafylokoky.Nové sloučeniny obecných vzorcú IA a IB se mohou vyrábět 0 sobě známým způsobem, například tím, že se nechá reagovat 3-R 0-rifamycin S, v němž R 0 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, s aminem obecného vzorce IIIv němž W má shora vedený význam, získaná sloučenina obecného vzorce IA se popřípadě převede oxidací na sloučeninu.obecného vzorce IB, nebo se získaná sloučenina vzorce IB převede redukcí na sloučeninu vzorce IA nebo/a súl získaná postupem podle vynálezu se převedc na volnou sloučeninu nebo na jinou sül nebola volná sloučenina získaná postupem podle vynálezu se převede na sůl.

MPK / Značky

MPK: C07D 498/08

Značky: substituovaných, 4-benzyl-piperazinylderivátů, způsob, výroby

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/11-252834-zpusob-vyroby-substituovanych-4-benzyl-piperazinylderivatu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob výroby substituovaných 4-benzyl-piperazinylderivátů</a>

Podobne patenty