Protilátky proti PDGFR-alfa na použitie pri liečbe nádorov

Číslo patentu: E 16096

Dátum: 19.06.2006

Autori: Huber Jim, Loizos Nick

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Opis 0001 Táto prihláška nárokuje výhody súvisiaceho dokumentu prihlášky patentu USA č. 60/691, 920.0002 Vynález opisuje spôsoby liečby karcinómu kostí, zvlášť metastatického karcinómu kostí aplikáciou PDGFRa antagonistu. Vynález ďalej tiež opisuje protilátky, ktoré sa viažu na ľudský PDGFRa a neutralizujú aktiváciu receptora. Vynález ďalej opisuje spôsoby neutralizačnej aktivácie PDGFRa a spôsoby liečby cicavca trpiaceho neoplastickým ochorením použitím samotných protilátok alebo v kombinácii s inými činidlami.0003 Karcinóm prostaty je medzi mužmi najbežnejšie sa vyskytujúcim karcinómom. V USA sa každoročne objaví približne 220 000 prípadov a 29 000 mužov zomiera na základe uvedeného ochorenia. Podstatná časť mužov s diagnostikovaným karcinómom prostaty vykazuje metastatické ochorenie. Ďalej,metastázy sa eventuálne vyvíjajú u radu iných pacientov s karcinómom prostaty napriek chirurgickej liečbe a chemoterapii. Kosti sú najbežnejším miestom výskytu metastáz karcinómu prostaty a sú tiež miestom, kam často metastázujú karcinómy prsníka a karcinómy pľúc. Väčšina metastáz karcinómu prostaty je androgén-dependentná. Dochádza k rýchlej odozve na chirurgickú alebo Iiečivú kastráciu, ale prakticky u všetkých pacientov sa nádor stáva nezávislý od androgénu, čo vedie k podstatnej chorobnosti a úmrtnosti. Ked sa objaví metastáza, v súčasnej dobe dostupná liečba vykazuje obmedzený účinok. Najúčinnejšia povolená liečba, ktorá sa uvádza ako vhodná na liečbu metastatického karcinómu prostaty (aplikácia docetaxelu) predlžuje strednú dobu prežitia približne o tri mesiace (ako sa opisuje v publikácii Petrylak et al.,2004, N. Engl. J. Med. 35121513 Tannock et al., 2004, N. Engl. J. Med.35121502). Preto je veľmi potrebné, vyvinúť nové terapie karcinómov metastázujúcich do kostí.0004 Receptor inzulínu podobného rastového faktora (IGF-IR) je jedinečným transmembránovým tyrozínkinázovým receptorom, ktorý je podstatný pre normalny fetálny a post-natálny rast a vývoj. lGF-lR je Iokaiizovaný na bunkovom povrchu väčšiny typov buniek a slúži ako signálna molekula pre rastové faktory IGF-I a IGF-II (kolektívne nazvaných IGF). IGF-IR môže stimulovať bunkovú proliferáciu, bunkovú diferenciáciu, zmeny veľkosti buniek a chránit bunky pred apoptózou. Tiež sa uvažuje, že je kvázi-obligátny pre bunkovú transformáciu (ako sa opisuje v publikácii Adams et al., Cell. Mol. Life Sci. 571050-93 (2000) Baserga, Oncogene 1915574-81 (2000. Vo vzorkách tkanív z kostných metastáz karcinómu prostaty sa zaznamenala silná expresia IGF-IR. Kosti obsahujú najväčšiu zásobu IGF v tele.0005 IGF-IR je vopred vytvorený heterotetramor obsahujúci dva alfa a dva beta reťazce kovalentne viazané jdisulñdovými väzbami. Receptorové podjednotky sa syntetizovali ako časť jednopeptidového reťazca s veľkosťou 180 kd, ktorý sa potom proteolyticky spracováva na podjednotky alfa (130 kd) a beta (95 kd). Celý reťazec alfa je extracelulárny a obsahuje reťazec pre naviazanie ligandu. Reťazec beta vykazuje transmembránovú doménu,tyrozínkinázovú doménu a C-terminálnu extenziu, ktorá je nevyhnutná pre bunkovú diferenciáciu a transformáciu, ale je postrádateľná pre signalizáciu mitogénu a ochranu pred apoptózou.0006 IGF-IR je velmi podobný inzulinovému receptoru (IR), zvlášť v sekvencii beta reťazca (70 homológia). Vzhľadom k tejto homológii isté štúdie demonštrovali, že tieto receptory môžu tvoriť hybridy obsahujúce jeden IR dimér a jeden dimér IGF-IR (ako sa opisuje v publikácii Pandini et al., Clin. Conc. Res. 521935-19 (1999. Tvorba hybridov sa objavuje ako v normálnych,tak v transformovaných bunkách a obsah hybridu závisí od koncentrácie dvoch homodimérnych receptorov (IR a IGF-IR) v bunke. Hoci hybridné receptory sú tvorené pármi IR a IGF-IR, hybridy sa selektívne viažu na IGF s añnitou podobnou afinite IGF-IR a iba slabo sa viažu na inzulín (ako sa opisuje vpublikácii Siddle and Soos, The IGF System. Humana Press. Pp. 199-225. 1999). Tieto hybridy sa preto viažu na IGF a transdukujú signály ako v normálnych, tak transformovaných bunkách.0007 Druhý IGF receptor, IGF-IIR alebo manóza-6-fosforečnan (M 6 P) receptor sa tiež viaže na IGF-ll Iigand s vysokou atinitou, ale chýba mu tyrozínkinázová aktivita (ako sa opisuje v publikácii Oates et al., Breast Cancer Res. Treat. 472269-81 (1998. Pretože to vedie k degradácii IGF-II, uvažuje sa,že pokles IGF-Il antagonizuje účinky podporujúce rast tohto ligandu. Strata IGFIIR v nádorových bunkách môže zosilniť rastový potenciál prostredníctvom uvoľnenia svojho antagonistického účinku na naviazanie IGF-II s lGF-IR (ako sa opisuje v publikácii Byrd et al., J. Biol. Chem. 27424408-16 (1999.0008 Receptory alfa a beta rastového faktora získaného z krvných doštičiek(PDGFRa a PDGFRB) sú tyrozínkinázová receptory typu Ill. PDGFRa je kritický pre vývoj a plní dôležité funkcie v dospelosti. Napriklad, myši homozygotné pre nulovú mutáciu umierajú počas štádia embryogenézy. V neskorších štádiách vývoja sa PDGFRd exprimuje v rade mezenchymálnych štruktúr, zatial čo priľahlé epitelové bunky produkujú rastové faktory získané z doštičiek (PDGF). Vzorky tkanív z normálnych alebo hyperplastických prostatických žliaz nevykazujú v teste PDGFRa, zatial čo primárne nádory prostaty a kostrová hmota z jedincov, ktorým sa odobrali uvedené vzorky, exprimovali PDGFRa. Ďalej, z prostatických bunkových Iínií získaných z rôznych miest metastáz sa PDGFRa našiel v bunkách PC 3 získaných kostných metastáz, ale nie v bunkových Iíniách získaných z metastáz Iymfatických uzlín (LNCaP) a metastáz v mozgu (DU-145).0009 Rodina rastových faktorov získaných z doštičiek obsahuje päť rôznych dimérov spojených disulñdom PDGF-AA, -BB, -AB, -CC a -DD, ktoré pôsobia prostredníctvom PDGFRa a PDGFRB. Tieto rastové faktory sú dimérne molekuly tvorené polypeptidovými retazcami Spojenými disulñdmi, ktoré sa viažu na dva receptorové proteíny súčasne a indukujú dimerizáciu receptorov,autofosforyláciu a intracelulárnu signalizáciu. PDGFRa a PDGFRB sú štruktúrne podobné a môžu tvoriť heterodiméry rovnako ako homodiméry.Pretože PDGFRB sa neviaže na reťazec PDGF-A s vysokou atinitou, PDGF-AA aktivuje iba aa receptorové diméry, zatiaľčo PDGF-AB a PDGF-CC aktivujú od a dB receptorové heterodiméry.0010 Tento vynález opisuje liečbu primárnych a metastatických kostných nádorov, ktorých pôvodom je prostata, prsník alebo pľúca a ktoré exprimujú receptor inzulínu-podobný rastový faktor l (IGF-IR) a/alebo receptor alfa rastového faktora získaného z doštičiek (PDGFRa).0011 Ošetrované nádory môžu byť hormón/androgén-dependentné alebo hormón/androgén independentné a môžu pochádzať napríklad z prostaty,prsníka alebo pľúc.0012 Vynález opisuje spôsoby liečby jedinca, ktorý vykazuje kostný nádor a spôsoby inhibujúce rast kostného nádoru. Spôsoby zahŕňajú aplikáciu účinného množstva antagonistu PDGFRa. Antagonisty receptorov zahŕňajú protilátky a fragmenty protilátok, rovnako ako inhibítory intracelulárnych malých moIekúI.0013 vynález opisuje anti-PDGFRa protilátky, ktoré sa viažu na ich cieľový receptor a inhibujú naviazanie Iigandu. Vynález tiež opisuje protilátky a iné antagonisty, ktoré neutralizujú aktiváciu PDGFRa. Ďalej isté protilátky podporujú zoslabenie expresie ich cieľového receptora napríklad internalizáciou a/alebo rozkladom. Teda protilátky a antagonisty s malými molekulami fungujú ako inhibítory aktivácie downstream signalizačných molekúl, ako je Akt,p 42/p 44 a MAPK.0014 Spôsoby zahŕňajú použitie IGF-IR alebo PDGFRa antagonistov vo vzájomnej kombinácii alebo v kombinácii s inými terapeutikami karcinómov, ako sú chemoterapeutiká a radiácia.0015 Vynález tiež opisuje protilátky a fragmenty protilátok, ktoré sa viažu na PDGFRo, rovnako ako nukleotidy a hostiteľské bunky pre produkciu protilátok. Protilátky blokujú naviazanie Iigandu a neutralizujú aktiváciu receptora. Vynález tiež opisuje použitie samotných protilátok, v kombinácii s inými antagonistami

MPK / Značky

MPK: C07K 16/28, A61K 38/17, A61K 39/395, A61P 35/00

Značky: pdgfr-alfa, protilátky, použitie, liečbe, nádorov, proti

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/109-e16096-protilatky-proti-pdgfr-alfa-na-pouzitie-pri-liecbe-nadorov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Protilátky proti PDGFR-alfa na použitie pri liečbe nádorov</a>

Podobne patenty