Anti-PDGFR-alfa protilátka na použitie pri liečbe metastatickej rakoviny kostí

Číslo patentu: E 16169

Dátum: 19.06.2006

Autori: Fatatis Alessandro, Dolloff Nathan Graeme, Loizos Nick

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Táto prihláška nárokuje výhodu US predbežnej prihlášky č. 60/691,920.0002 Toto zverejnenie poskytuje spôsoby liečby rakoviny kostí, hlavne metastatického postihnutia kostí, podaním IGF-IR antagonistu a/alebo PDGFRu antagonistu. Toto zverejnenie tiež poskytuje protilátky, ktoré sa viažu k ľudskému PDGFRa a neutralizujú aktiváciu receptora. Toto zverejnenie ďalej poskytuje spôsoby neutralizácie aktivácie PDGFRa, a spôsoby liečby cicavcov s neoplastíckým ochorením pomocou protilátok samostatne alebo v kombinácii s ďalšími látkami.0003 Rakovina prostaty je najčastejším nádorovým ochorením u mužov, s výskytom približne 220,000 prípadov a 29,000 úmrtí ročne v Spojených štátoch amerických. Významná časť diagnostikovaných mužov už má metastatické postihnutie. Navyše sa metastázy môžu rozvinúť u mnohých ďalších pacientov aj napriek chirurgickej liečbe či rádioterapii. Kosť je najčastejším miestom vzniku metastáz rakoviny prostaty a tiež je miestom kam často metastázuje rakovina prsníka a rakovina pľúc. Väčšina metastáz rakoviny prostaty je androgén-dependentných, takže je rýchla odpoveď na chirurgickú alebo medikamentóznu kastráciu, ale prakticky u všetkých pacientov sa nádor postupne stane androgén-independentným, čo vedie k významnej morbídite a mortalite. Pokiaľ sa už objavia kostné metastázy, tak v súčasnej dobe majú dostupné liečebné postupy Iimitovaný efekt. Najúčínnejšia schválená liečba,ktorá bola opísaná pre metastatický karcinóm prostaty (podanie docetaxelu) predlžuje medián prežitia približne o 3 mesiace. (Petrylak a spol., 2004, N. Engl. J. Med. 35121513 Tannock a spol., 2004, N. Engl. J. Med. 35121502) Tedanové spôsoby liečby metastatického postihnutia kostí sú urgentne potrebné.0004 Receptor pre inzulínu podobný rastový faktor (IGF-IR) je ubikvitný transmembránový tyrozínkinázový receptor, ktorý je nevyhnutný pre normálny fetálny a postnatálny rast a vývoj. IGF-IR je lokalizovaný na povrchu bunky mnohých bunkových typov a slúži ako signalizačná molekula pre rastové faktory IGF-I a lGF-Il (súhrnne ďalej nazývané lGFs). IGF-IR môže stimulovať bunkovú proliferáciu, bunkovú diferenciáciu, zmeny veľkosti bunky a chrániť bunky pred apoptózou. Bol tiež považovaný za takmer nutný pre transformáciu bunky(súhrnne opísané v Adams a spol., Cell. Mol. Life Sci. 5721050-93 (2000) Baserga, Oncogene 195574-81 (2000. Vysoké hladiny expresie IGF-IR boli referované v tkanivových vzorkách z kostných metastáz karcinómu prostaty. Kosti obsahujú najväčšie množstvo lGFs v celom tele. u0005 IGF-IR je pre-formovaný hetero-tetramér obsahujúci dva alfa a dva beta reťazce kovalentne spojené disulfidovými väzbami. Receptorové podjednotky sú syntetizované ako časť jedného polypeptidového reťazca so 180 kd, ktorý je potom proteolyticky spracovaný do alfa (130 kd) a beta (95 kd) podjednotiek. Celý alfa reťazec je extracelulárny a obsahuje miesto pre väzbu ligandu. Beta reťazec má transmembránovú doménu, tyrozínkinázovú doménu a C-terminálnu extenziu, ktorá je nevyhnutná pre bunkovú diferenciáciu a transformáciu, ale je zbytočná pre mitogénnu signalizáciu a ochranu pred0006 IGF-IR je veľmi podobný inzulínovému receptoru (IR), hlavne v rámci sekvencie beta reťazca (70 homológie). Vďaka tejto homológii nedávne štúdie demonštrovali, že tieto receptory môžu tvorit hybridy, ktoré obsahujú jeden lR dimér a jeden IGF-IR dimér (Pandini a spol., Clin. Canc. Res. 52193519 (1999. Tvorba hybridov sa vyskytuje ako v normálnych, tak v transformovaných bunkách a obsah hybridu závisí od koncentrácie dvoch homodimérových receptorov (IR a IGF-IR) v bunke. Hoci sú hybridné receptory zložené z párov IR a IGF-IR. tieto hybridy selektívne viažu na lGFs s rovnakou añnitou ako na IGF-IR, a len slabo viažu inzulín (Siddle and Soos, The IGF System. Humana Press. pp. 199-225. 1999). Tieto hybridy teda môžu viazaťlGFs a prenášať signály ako v normálnych, tak v transformovaných bunkách.0007 Druhý IGF receptor, lGF-IIR, alebo receptor pre manóza-6-fosfát(M 6 P), tiež viaže IGF-II Iigand s vysokou añnitou, ale chýba mu tyrozínkinázova aktivita (Oates a spol., Breast Cancer Res. Treat. 472269-81 (1998. Vzhľadom na to že vedie k degradácii IGF-II, je považovaný za spotrebič IGF-II,antagonizujúci rast podporujúce účinky tohto Iigandu. Strata IGF-IIR v nádorových bunkách môže zvyšovať rastový potenciál prostredníctvom uvoľnenia jeho antagonistického účinku na väzbu IGF-ll s IGF-IR (Byrd a spol.,J. Biol. Chem. 27424408-16 (1999.0008 Z doštičiek odvodené receptory pre rastový faktor alfa a beta(PDGFRa aPDGFRB) sú tyrozínkinázové receptory Ill typu. PDGFRo je rozhodujúci pre vývoj a plni dôležité funkcie až do dospelosti. Napríklad, myší homozygoti pre nulovú mutáciu umierajú počas embryogenézy. V neskorších štádlách vývoja je PDGFRcr exprimovaný v mnohých mezenchymálnych štruktúrach, zatial čo susedné epitelové bunky produkujú z doštičiek odvodené rastové faktory (PDGFs).0009 Skupina rastových faktorov pIatelet-derived growth factor family sa skladá z piatich rôznych disulñdovo viazaných dimérov, PDGF-AA, -BB, -AB,-CC, a -DD, ktoré pôsobia cestou PDGFRa a PDGFRB. Tieto rastové faktory sú dimérne molekuly zložené s disulñdovo zviazaných polypeptidových reťazcov,ktoré sa viažu na dva receptorové proteíny súčasne a indukujú dimerizáciu,autofosforyláciu a intracelulárnu signalizáciu receptora. PDGFRo a PDGFRB sú štrukturálne rovnaké a môžu tvoriť heterodiméry rovnako tak homodiméry. Pretože PDGFRB neviaže reťazec PDGF-A s velkou añnitou, PDGF-AA aktivuje len aa receptorové diméry. kedy PDGF-AB a PDGF-CC aktivujú od a orB0010 Toto zverejnenie sa týka liečby primárnych a metastatických kostných nádorov, vrátane nádorov vychádzajúcich z prostaty, prsníka alebo pľúc a exprimujú receptor pre inzullnu podobný rastový faktor-I (IGF-IR) a/aleboreceptor pre rastový doštičkový rastový faktor alfa (PDGFRo).0011 Nádory, ktoré majú byť Iiečené, môžu byť hormonáIne/androgénne dependentné alebo hormonáIne/androgénne independentné, a môžu vychádzať napríklad z prostaty, prsníka alebo pľúc.0012 Toto zverejnenie poskytuje spôsoby liečby subjektov majúcich kostný nádor a spôsoby inhibície rastu kostného nádoru. Spôsoby zahŕňajú podanie účinného množstva lGF-IR antagonistu alebo účinného množstva PDGFRa antagonistu. Receptorové antagonisty zahŕňajú protilátky a fragmenty protilátok rovnako tak intracelulárne malé molekuly inhibítorov.0013 Toto zverejnenie poskytuje protilátky anti-lGF-IR alebo anti-PDGFRa ktoré sa viažu k ich cielovému receptoru a inhibujú väzbu Iigandu. Zverejnenie tiež poskytuje protilátky a ďalšie antagonísty, ktoré neutralizujú aktiváciu IGF-lR alebo PDGFRa. Ďalej niektoré protilátky podporujú down-reguláciu ich cielového receptora, napríklad internalizáciu a/alebo degradáciu. Teda protilátky a malé molekuly antagonistov fungujú tak, že inhibujú aktiváciu downstream signalizačných molekúl ako Akt, p 42/p 44, a MAPK.0014 Metódy zahŕňajú použitie IGF-IR alebo PDGFRa antagonistov samostatne, v kombinácií navzájom alebo vkombinácii s ďalšími protinádorovými spôsobmi liečby ako je chemoterapia alebo ožarovanie.0015 Toto zverejnenie tiež poskytuje protilátky a fragmenty protilátok, ktoré sa viažu na PDGFRo, rovnako tak nukleotidy a hostítelské bunky na tvorbu protilátok. Protilátky blokujú väzbu Iigandu a neutralizujú aktiváciu receptora. Zverejnenie tiež poskytuje použitie protilátok samostatne, v kombinácii s ďalšími receptorovými antagonistami alebo protinádorovými látkami, alebo ako konjugáty na liečbu nádorových ochorení. Anti-PDGFRa protilátky sú používané na liečbu napríklad ovariálnych tumorov, nádorov prsníka, pľúcnych nádorov,hepatocelulárnych tumorov, gastrointestinálnych stromálnych tumorov,melanómov, renálnych karcinómov, tumorov prostaty a sarkómov mäkkých0016 Podľa predmetného vynálezu je poskytnutý antagonista PDGFRu na použitie pri liečbe subjektu, ktorý má metastatickú rakovinu kostí, kde

MPK / Značky

MPK: C07K 16/28, A61K 39/395, A61P 35/00, A61K 38/17

Značky: protilátka, anti-pdgfr-alfa, použitie, liečbe, rakoviny, kosti, metastatickej

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/106-e16169-anti-pdgfr-alfa-protilatka-na-pouzitie-pri-liecbe-metastatickej-rakoviny-kosti.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Anti-PDGFR-alfa protilátka na použitie pri liečbe metastatickej rakoviny kostí</a>

Podobne patenty