Deriváty sulfonylpyrazolín-1-karboxamidínu ako 5-HT6 antagonisty

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka oblasti farmaceutickej a organickejchémie a poskytuje deriváty sulfonylpyrazolín karboxamidínu, medziprodukty, formulácie a spôsoby.0002 Serotonín (5-hydroxytryptamín alebo 5-HT), kľúčový transmiter periférneho a centrálneho nervového systému moduluje široký rozsah fyziologických a patologických funkcií sprostredkovaných cez množstvo skupín označených 5-HT 1, 5-HT 2, 5 HT 3, 5-HT 4, 5-HT 5, 5-HT 5 a 5-HT 7. Aj keď funkcie posledných troch sú menej známe než ostatné, všeobecne sa považuje, že zlúčeniny,ktoré selektívne interferujú s HT sprostredkovanou signálnou transdukciou, sú dôležité nové ciele liečiv.0003 Krysí 5-HT 5 receptor sa klonoval dvoma rôznymi skupinami(Ruat, 1993 Sebben, 1994) a krátko potom ľudský (Kohen, 1996),ktorý zdieľal 89 identitu sekvencie. Veľká časť súčasného záujmu o 5-HTS receptor je spôsobená niekoľkými psychotropnými činidlami, ktoré sú vysoko afinitné antagonisty na ľudský 5-HTS receptor (Kohen, 1996 Roth, 1994). Tieto zlúčeniny zahŕňajú amitriptylin (Ki 65 nM) a atypické antipsychotiká klozapín(Ki 9,5 nM), olanzapín (Ki 1 O nM) a quetiapín (Ki 33 nM). Žiadna z týchto zlúčenín však nie je selektívna. Prvé uverejnené selektívne antagonisty 5-HT 5 receptora sú Ro O 4-6790 a Ro 630563. Ich užitočnosť je obmedzená ich miernou afinitou (Ki 5 O nM a 12 nM) a slabou farmokokinetikou (sleight, 1998). So súčasným rozvojom selektívnych antagonistov 5-HT 6 receptora Ro-O 4-6790 aSB-271046 sa objavilo niekoľko správ o aktivite týchto zlúčeninv modeloch kognitivnej funkcie. SB-271046 zlepšil výkonnosť u Morrisovho vodného bludiska (Rogers, 1999). Tieto výsledky sú konzistentné s poznatkom, že chronické intracerebroventrikulárne podávanie antisense oligonukleotidov namierených smerom k sekvencii 5-HT 5 receptora viedlo k zlepšenie V niektorých meraniach výkonnosti V Morrisovom vodnom bludisku. (Bentley,l 999 b). V súčasnosti bol uverejnený účinok 5-HT 5 antagonistov a 5-HT 5 antisense oligonukleotidov na redukciu príjmu potravy u krýs (Bentley, 1997 Bentley, 1999 a Woolley, 2001). Obezita je stav charakterizovaný nárastom obsahu tuku V tele, čoho výsledkom je nadmerná telesná hmotnosť nad akceptované normy. Obezita je najdôležitejšia vyživovacia porucha v západnom svete a predstavuje hlavný zdravotný problém vo všetkých spriemyselnených krajinách. Táto porucha vedie ku zvýšenej mortalite V dôsledku zvýšeného výskytu ochorení ako kardiovaskulárne ochorenia, ochorenia zažívacieho traktu, respiračné ochorenie, rakovina a diabetes typu 2.0004 5-HT 5 selektívne ligandy sa identifikovali ako potenciálne užitočné v liečbe alebo profylaxii niektorých porúch centrálneho nervového systému ako Parkinsonova choroba, Huntingtonova chorea a/alebo schizofrénia, úzkosť, depresia, manická depresia,psychózy, epilepsia, obcesívne kompulzívne poruchy, poruchy nálady, migréna, Alzheimerova choroba (zlepšenie kognitívnej pamäte), kognitívne zhoršenie spojené s vekom, mierne kognitívne zhoršenie, neurodegeneratívne ochorenia charakterizované zhoršením neuronálneho rastu, poruchy spánku, poruchy stravovania ako anorexia a bulímia, poruchy nekontrolovaného jedenia, ataky paniky, nepokoj, deficit pozornosti spojený s hyperaktivitou(ADHD), porucha deficitu pozornosti (ADD), vychádzajúce zo zneužívania liekov ako kokaín, etanol, nikotín a benzodiazepíny a bolesti a tiež poruchy spojené so spinálnou traumou a/aleboporanením hlavy ako aj hydrocefalom. Očakáva sa tiež, že 5-HT 6selektívne ligandy by sa tiež použili V liečbe niektorých gastrointestinálnych porúch ako funkčná porucha čreva a syndróm dráždivého čreva a v liečbe alebo profylaxii obezity a diabetu typu 2, aby sa dosiahla redukcia telesnej hmotnosti a prírastku telesnej hmotnosti. Redukcia telesnej hmotnosti a prírastku telesnej hmotnosti (napr. liečba porúch telesnej hmotnosti) sa dosahuje okrem iného redukciou príjmu stravy.0005 Cieľom predkladaného vynálezu bolo poskytnúť potentné a selektívne 5-HT 5 antagonisty chemicky nesúvisiace so žiadnymi zo známych 5 ~HT 5 antagonistov, zlúčeniny užitočné na liečbu0006 Prekvapivo sa zistilo, že niektoré deriváty sulfonylpyrazolín karboxamidínu sú antagonisty 5-HT 5 receptora.Vynález sa týka zlúčeniny všeobecného vzorca (1)alebo tautoméru, stereoizoméru, N-oxidu alebo farmaceuticky prijateľnej soli, hydrátu alebo solvátu ktoréhokoľvekskupinu, alkyl-(CP 4) skupinu substituovanú s jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo,R 1 a R 2, spolu s atómami uhlíka označenými a a b tvoria C 5R 2 a R 3, spolu s atóm uhlíka označeným b tvoria Cyacykloalkylový kruh alebo R 2 a R 3, spolu s atóm uhlíka oznaćeným b tvoria Cygheterocykloalkylový kruh, nesubstituovaný alebo substituovaný sjedným. alebo viacerými substituentmi Y, vybranými zo skupiny obsahujúcej (C 3)alkyl, trifluórmetyl, fluór, chlór, bróm,hydroxyl, (C 3)alkyloxy, trifluórmetoxy a amino aleboskupinu, alkyl-(C 4) skupinu substituovanú s jedným alebo viacerými atómami halogénu, monocyklickú alebo viazanú bicyklickú aromatickú alebo hetero-aromatíckú skupinu, tietoskupiny sú nesubstituované alebo substituované s jedným alebo viacerými substituentmi Y, ako je definované vyššie aleboR 3 a R 4, spolu s atómami uhlíka označenými b a c tvoria C g-cykloalkylový kruh aleboR 3 a R 4, spolu s atómami uhlíka označenými b a c tvoria C 5 skupiny sú nesubstituovanéalebo substituované s jedným alebo viacerými substituentmi Y, ako je definované vyššie aleboR 5 a R 7 nezávisle predstavujú atóm vodíka alebo alkyl(C 4)

MPK / Značky

MPK: C07D 401/12, C07D 403/12, A61K 31/4155, A61P 25/00, C07D 513/04, A61K 31/415, C07D 407/04, C07D 409/12, C07D 401/04, C07D 231/12, C07D 417/12, C07D 231/06

Značky: 5-ht6, antagonisty, sulfonylpyrazolín-1-karboxamidínu, deriváty

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/106-e11022-derivaty-sulfonylpyrazolin-1-karboxamidinu-ako-5-ht6-antagonisty.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Deriváty sulfonylpyrazolín-1-karboxamidínu ako 5-HT6 antagonisty</a>

Podobne patenty