Protirakovinová terapia onkolytickým vírusom vakcínie

Číslo patentu: E 20270

Dátum: 17.03.2008

Autor: Kirn David

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

PROTIRAKOVINOVÁ TERAPIA ONKOLYTICKÝM VÍRUSOM VAKCÍNIE Opis0001 Predkladaný vynález sa všeobecne týka oblasti onkológie a virológie. Konkrétnejšie sa týka vírusov kiahní, najmä obsahujúcich onkolytické vírusy vakcínie vhodné na liečbu rakoviny.0002 Normálna tkanivová homeostáza je vysoko regulovaný proces bunkovej proliferácie a bunkovej smrti. Nerovnováha bud bunkovej proliferácie, alebo bunkovej smrti sa môže vyvinúť v rakovinový stav (Solyanik a kol., 1995 Stokke a kol., 1997 Mumby a Walter, 1991 Natoli a kol., 1998 Magi-Galluzzi a kol., 1998). Napríklad,rakovina krčka maternice, rakovina obličiek, pľúc, pankreasu, hrubého čreva a mozgu, to sú práve niektoré príklady z množstva rakovín, ktoré môžu vznikať(Erlasson, 1998 Kolmel, 1998 Mangray a King, 1998 Mougin a kol., 1998). V skutočnosti výskyt rakoviny je tak veľký, že v samotných Spojených štátoch je viac ako 500 000 úmrtí za rok pripísaných rakovine.0003 Udržovanie bunkovej proliferácie a bunkovej smrti je aspoň čiastočne regulované protoonkogénmi a nádorovými supresormi. Protoonkogény alebo nádorové supresory môžu kódovať proteíny, ktoré indukujú bunkovú proliferáciu(napr., sis, erbB, src, ras a myc), proteíny, ktoré inhibujú bunkovú proliferáciu (napr.,Rb, p 16, p 19, p 21, p 53, NF 1 a WT 1) alebo proteíny, ktoré regulujú naprogramovanú bunkovú smrť (napr., bc 1-2) (Ochi a kol., 1998 Johnson a Hamdy, 1998 Liebermann a kol., 1998). Avšak genetické prestavby alebo mutácie týchto protoonkogénov a nádorových supresorov majú za následok konverziu protoonkogénov na potenciálny onkogén spôsobujúci rakovinu alebo nádorový supresor v neaktívnom polypeptide. Často jediný bod mutácie je dostatočný na to, aby bola dosiahnutá transformácia. Napríklad, bodová mutácia v p 53 proteíne nádorového supresora má za následok celkový úbytok funkcie divokého typu p 53 (Vogelstein a Kinzler, 1992).0004 V súčasnej dobe existuje len málo účinných možností liečby množstva bežných typov rakoviny. Spôsob liečby danej individuálnej rakoviny závisí na diagnóze, stave, do ktorého sa ochorenie vyvinulo, a na faktoroch, ako napríklad vek,pohlavie a celkový zdravotný stav pacienta. Väčšina bežných možností liečby rakoviny pozostáva z chirurgického zákroku, ožarovania a chemoterapie. Chirurgický zákrok hrá ústrednú rolu v diagnóze a liečbe rakoviny. Bežne je vyžadovaný chirurgický prístup na biopsiu a odstránenie rakovinového rastu. Avšak ak rakovina metastázovala a je rozšírená vtele, je nepravdepodobné, že by chirurgia viedla k vyliečeniu a je treba použiť alternatívny prístup.0005 Rádioterapia a chemoterapia sú najbežnejšími alternatívami kchirurgickej liečbe rakoviny (Mayer, 1998 Ohara, 1998 Ho a kol., 1998). Rádioterapia zahrnuje presné mierenie vysokoenergetického žiarenia tak, aby zničilo rakovinové bunky a,podobne ako chirurgia, je hlavne účinná na liečbu nemetastázujúcich, lokalizovaných rakovinových buniek. vedľajšie účinky rádioterapie zahrnujú podráždenie kože,ťažkosti s prehĺtaním, sucho v ústach, nevoľnosť, hnačku, stratu vlasov a stratuenergie (Curran, 1998 Brizel, 1998). Chemoterapia, liečba rakoviny protirakovinovými liečivami, je ďalšou možnosťou terapie rakoviny a chemoterapeutické prístupy najviac zahrnujú kombináciu viac ako jedného protirakovinového liečiva, u ktorého bolo preukázané, že zvyšuje rýchlosť odpovede celého radu nádorových ochorení (U.S. Patent 5,824,348 U.S. Patent 5,633,016 a U.S. Patent 5,798,339). Avšak hlavným vedľajším účinkom chemoterapeutik je to, že tiež ovplyvňujú bežné tkanivové bunky, najviac buniek by pravdepodobne mohlo byť zasiahnutých takých, ktoré sa v niektorých prípadoch rýchlo delia (napr., kostná dreň,gastrointestinálny trakt, reprodukčný systém a vlasové folikuly). Ďalšie toxické vedľajšie účinky chemoterapeutik môžu zahrnovať vredy v ústach, ťažkosti s prehltaním, sucho v ústach, nevoľnosť, hnačku, zvracanie, únavu, krvácanie, stratu vlasov a infekciu.0006 Replikačne selektívne onkolytické vírusy sú sľubné na liečbu rakoviny (Kirn a kol., 2001). Tieto vírusy môžu spôsobiť smrť nádorových buniek priamo onkolytickými účinkami závislými na replikácii a/alebo expresii vírusového génu (Kirn a kol., 2001). Okrem toho vírusy sú schopné zlepšiť indukciu bunkami sprostredkovanej protirakovinovej imunity vo vnútri hostiteľa (Todo a kol., 2001 Sinkovics a kol., 2000). Tieto vírusy tiež môžu byť konštruované tak, aby exprimovali terapeutické transgény vo vnútri nádoru na zvýšenie protirakovinovej účinnosti (Hermiston, 2000). Avšak hlavné obmedzenia existujú tiež v tomto terapeutickom prístupe.0007 Mastrangelo a kol., 1998, Cancer Gene Ther., zv. 6, str. 409-422 uverejnil, že sedem imunokompetentných, preočkovaných pacientov s chirurgicky nevyliečiteľným kožným melanómom podstúpilo liečbu kožných a podkožných metastáz dvakrát týždenne intratumorálnou injekciou maximálne 2 x 107 pfu na postihnuté miesto rekombinantného onkolytického TK deticitného vírusu vakcínie kôdujúceho ľudské GM-CSF. Boli pozorované čiastočné a celkové odpovede.0008 Preto je potrebných viac ďalších terapií na liečbu rakoviny. Použitie onkolytických vírusov predstavuje potenciálnu oblasť na ďalší vývoj.0009 Predkladaný vynález sa týka replikácie schopného vektora vírusu vakcínie,ktorý je tymidínkináza (TK)-deñcitný a exprimuje GM-CSF na použitie v spôsobe indukcie onkolýzy nádoru u ľudského subjektu, pričom tento spôsob obsahuje podávanie uvedenému subjektu aspoň 1 x 109 pfu vektora vírusu vakcínie injekciou do hmoty nádoru alebo cievy nádoru. Tieto spôsoby zahrnujú indukciu onkolýzy alebo zrútenie cievy nádoru u subjektu majúcom nádor a obsahujú podávanie uvedenému subjektu aspoň 1 x 109 vírusových častíc TK-deñcitného, exprimujúceho GM-CSF, replikácie schopného vektora vírusu vakcínie dostatočného na vyvolanie onkolýzy buniek v nádore. V ďalšom aspekte tohto vynálezu môžu spôsoby vylúčiť pred-ošetrenie subjektu vakcínou vakcínie, napr., subjekt nemusí byť očkovaný 1., 2.,3., 4., 5., alebo ďalšie dni, týždne, mesiace, alebo roky pred poskytnutím terapie,opísanej v tomto dokumente. V niektorých aspektoch neinjektované nádory alebo rakovina sú napadnuté terapeutickým vírusom, takže pacient je Iiečený ako Iokálnym podávaním, tak systémovým šírenim.0010 V určitých aspektoch je subjektu podávaných najmenej 1 x 109, 2 x 109, 5 x 109, 1 x 101 °,5 x 10 °, 1 × 10, 5 x 10, 1 x 1012, 5 x 1012 alebo viac častíc vírusu alebo plak tvoriacich jednotiek (pfu), zahrnujúc rôzne hodnoty a rozsahy medzi nimi. Dávka vírusu môže byť podávaná po 0,1 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 alebo viac ml,zahrnujúc všetky hodnoty a rozsahy medzi nimi. Vjednom aspekte je táto dávkadostačujúca na generovanie a detekovanie hladiny GM-CSF v sére pacienta, napr.,najmenej približne, nanajvýš približne alebo približne 5, 10, 40, 50. 100, 200, 500, 1 000, 5 000, 10 000, 15 000 až 20 000 pg/ml, zahrnujúc všetky hodnoty a rozsahy mezi nimi. Predpokladá sa, že jednotlívá dávka vírusu sa týka množstva podávaného subjektu alebo nádoru po viac ako 1, 2, 5, 10, 15, 20, alebo 24 hodinovej perióde. Táto dávka môže byť rozložená včase alebo voddelených injekciách. Bežne,viacnásobné dávky sa podávajú do rovnakej všeobecnej cieľovej oblasti, ako napríklad do blízkosti nádoru alebo v prípade intravenózneho podávania do konkrétneho vstupného bodu v krvnom riečisku alebo v Iymfatickom systéme subjektu. V niektorých aspektoch sa vírusová dávka dodáva vstrekovacím zariadením obsahujúcim ihlu poskytujúcu viac portov v jedinej ihle alebo viac jazýčkov spojených k injekčnej striekačke, alebo ich kombinácií. V ďalšom aspekte je vektor vírusu vakcínie podávaný 2, 3, 4, 5, alebo ešte viackrát. V ešte ďalšom aspekte je vírus vakcínie podávaný po dobu viac ako 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo viac dní alebo týždňov.0011 Subjektom je človek postihnutý rakovinou a/alebo nádorom. V niektorých uskutočneniach môže byť nádor pred liečbou neresekovateľný a po liečbe resekovateľný. V niektorých aspektoch sa nádor nachádza na pečení alebo v pečení. V ďalších aspektoch, nádor môže byť rakovinovým nádorom mozgu, rakovinovým nádorom hlavy a krku, rakovinovým nádorom pažeráka, rakovinovým nádorom kože,rakovinovým nádorom pľúc, rakovinovým nádorom detskej žľazy, rakovinovým nádorom žalúdka, rakovinovým nádorom hrubého čreva, rakovinovým nádorom pečene, rakovinovým nádorom vaječníkov, rakovinovým nádorom maternice,rakovinovým nádorom močového mechúra, rakovinovým nádorom semenníkov,rakovinovým nádorom konečníka, rakovinovým nádorom prsníka, alebo rakovinovým nádorom pankreasu. V iných uskutočneniach je nádorom nádor močového mechúra. Ešte v ďalších uskutočneniach je nádorom melanóm. Opakujúci sa nádor môže byť primárny, metastatický, a/alebo multirezistentný nádor. V určitých uskutočneniach,nádor je hepatocelulárny nádor alebo metastázujúci nádor pochádzajúci z iného tkaniva alebo z iného miesta. V niektorých aspektoch je nádor v pečení.D 012 V niektorých aspektoch tento spôsob ďalej obsahuje podávanie subjektu druhú terapiu rakoviny. Druhá terapia rakoviny môže byť chemoterapia, biologická terapia, rádioterapía, imunoterapia, hormonálna terapia, antivaskulárna terapia,Kryoterapia, toxínová terapia a/alebo operácia, zahrnujúca ich kombinácie. V ďalšom aspekte chemoterapia môže byť taxolom alebo sorafenibom. V ešte ďalšom aspekte chirurgia zahrnuje transarteriálnu chemoembolizácíu (TACE postup, pozri Vogl a kol.,European Radíology 16 (6) 1393, 2005). Tento spôsob môže ďalej obsahovať druhé podávanie vektora vírusu vakcínie. Tieto spôsoby môžu ďalej obsahovať posúdenie životaschopnosti nádorových buniek pred, počas, po ukončení liečby, alebo ich kombinácie. V niektorých uskutočneniach je vírus podávaný intravaskulárne,intratumorálne, alebo ich kombinácie. V ďalšom aspekte je podávaný injekciou do nádorovej hmoty. V ešte ďalšom uskutočnení je podávaný injekciou do cievy nádoru alebo v oblasti cievy. V ešte ďalšom uskutočnení je podávaný injekciou do lymfatického alebo cievneho systému, regionálne do uvedeného nádoru. V niektorých aspektoch tento spôsob zahrnuje zobrazovanie nádoru pred podávaním alebo počas podávania. V niektorých aspektoch je pacient vopred imunizovaný alebo nie je vopred imunizovaný vakcínou vírusu vakcínie. V ďalšom aspekte môže byť subjektu narušená imunita, a to buď prirodzene alebo klínicky.0013 V niektorých aspektoch sa vírus podáva v množstve dostatočnom na vyvolanie onkolýzy v aspoň 20 buniek v injektovanom nádore, v aspoň 30buniek v injektovanom nádore, v aspoň 30 buniek v injektovanom nádore , aspoň 40 buniek v injektovanom nádore, v najmenej 50 buniek v injektovanom nádore,najmenej v 60 buniek v injektovanom nádore, v najmenej 70 buniek v injektovanom nádore, v najmenej 80 buniek v injektovanom nádore alebo aspoň v 90 buniek v injektovanom nádore.0014 V určitých uskutočneniach vírus vakcínie obsahuje viac ako jeden modiñkovaný vírusový gén. Tieto modifikované virusové gény môžu obsahovať jeden alebo viac (a) interferón-modulačný polypeptid (b) doplñujúci riadiaci polypeptid (c) TNF alebo chemokín-modulačný polypeptid (d) inhibítor serín proteázy (e) IL-1 ® modulačný polypeptid (f) neinfekčnú EEV formu polypeptidu (g), vírusový polypeptid, ktorý pôsobí na inhibíciu uvoľňovania infekčného vírusu z buniek0015 uskutočnenie podľa tohto vynálezu je zamerané na bežné, kritické rakovinové dráhy. Mierenie na tieto dráhy zahrnuje moduláciu rôznych bunkových mechanizmov(napr., hladiny bunkovej tymidínkinázy E 2 F-citlivý EGF-R aktivácia dráhy imúnne chránené územie protivírusová IFN odpoved (ras, p 53) VEGF-indukovaná vaskulárna velkosť pórov depozicia IV), čo vedie k mechanizmom s väčšou účinnosťou, ako sú onkolýza nekróza, cievne vypnutie, CTL indukčný útok,systémové IT, IV nádorový špecifický CTL.0016 Uskutočnenie podľa tohto vynálezu buduje fázu I klinických skúšok preukazujúcu bezpečnosť a účinnosť vírusu kravských kiahní pri liečbe rakoviny. Klinické štúdium metastatického melanómu so siedmimi zaradenými pacientmi s mediánom priemernej dĺžky života 6 mesiacov, bola uskutočnená za použitia intratumorálnych injekcií v dvojtýždňových štúdiách so zvyšujúcimi sa dávkami. Štúdium ukázalo, že vírus vakcínie je v bezpečný, dobre znášaný a podáva nádorové odpovede u 5 pacientov (71 ), s dvomi dlhodobo prežívajúcimi bez ochorenia. 0017 Počiatočné výsledky fázy I / II štúdia tiež ukázali na pokračovanie bezpečnosti JX-594. Príznaky podobné chrípke boli pozorované po dobu 5 - 8 dní. Bol tiež pozorovaný prechodný pokles krvných doštičiek (PLT), Iymfy, absolútneho počtu neutroñlov (ANC) (typicky GRL-2). Bolo jedno úmrtie 8. deň štúdia, ale nebolo stanovené, že súvisí s liečbou. Celkovo sa dá povedať, že JX- 594 virémia bola dobre tolerovaná okamžite po injekcií (15 až 30 min.) max. 3 x 10 ° celkových genómov v krvi a vrcholom replikácie (5. - 8. deň) max. 10 ° celkových genómov v krvi.0018 Iné uskutočnenia tohto vynálezu sú diskutované v tomto dokumente. Akejkolvek uskutočnenie diskutované s ohľadom na jeden aspekt tohto vynálezu platí tiež na iné aspekty tohto vynálezu a naopak.0019 Termíny ínhibujúci, znižovanie, alebo prevencia, alebo akákoľvek variácia týchto termínov, pokiaľ je použitá v nárokoch a/alebo špeciñkácii zahrnuje akýkoľvek merateľný pokles alebo úplnú inhibíciu, aby sa dosiahlo požadovaného výsledku.0020 Použitie slova neurčitý člen alebo neurčitý člen pri použití v spojení s termínom obsahujúci v nárokoch a/alebo v špecifikácii môže znamenať jeden, ale to je tiež v súlade s významom jeden alebo viac, aspoň jeden a jeden alebo viac ako jeden.0021 Používaný termín alebo v nárokoch je používaný tak, že znamená a/alebo,pokiaľ nie je výslovne uvedené, že odkazuje iba na alternatívy alebo alternatívy sa navzájom vylučujú, aj keď zverejnenie podporuje definíciu, ktorá odkazuje iba na alternatívy a a/alebo.

MPK / Značky

MPK: A01N 63/00, A61K 31/70, A61K 48/00, A01N 43/04

Značky: vakcínie, terapia, vírusom, protirakovinová, onkolytickým

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/105-e20270-protirakovinova-terapia-onkolytickym-virusom-vakcinie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Protirakovinová terapia onkolytickým vírusom vakcínie</a>

Podobne patenty