Deriváty pyridónu na modulovanie systému proteínkináz aktivovaných stresom

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

DERIVÁTY PYRIDÓNU NA MODULOVANIE SYSTÉMU PROTEÍNKINÁZ AKTIVOVANÝCH STRESOM0001 Tento vynález sa týka zlúčenín užitočných na liečbu rôznych zápalových ochorení a/alebo ñbrotických ochorení, vrátane tých, ktore sú spojené so zvýšenou aktivitou kinázy p 38.0002 Zistilo sa, že veľký počet chronických a akútnych ochorení súvisí s pertubáciou zápalovej odpovede. Tejto odpovede sa zúčastňuje veľký počet cytokínov, vrátane IL-1,lL-ó, IL-8 a TNFa. Zdá sa, že aktivita týchto cytokínov pri regulácii zápalu môže byť spojená s aktíváciou enzýmu dráhy bunkovej signalizácie, ktorý je členom rodiny MAP kináz všeobecne známych ako p 38 či SAPK, CSBP a RK.0003 Niekoľko inhibítorov p 38, ako NPC 31169, 88239063, SB 203580, FR-167653 a pirfenidón, sa testovalo in vitro a/alebo in vivo a zístilo sa, že sú účinné pri modulácii zápalovej odpovede.0004 Naďalej pretrváva potreba bezpečných a účinných liekov proti rôznym zápalovým ochoreniam a/alebo fibrotickým ochoreniam, ako sú zápalová pľúcna fibróza a/alebo0005 Predložený vynález poskytuje zlúčeniny podľa nároku 1. Predložený vynález taktiež poskytuje zlúčeniny na použitie pri liečbe fibrotického ochorenia podľa nároku 2.0006 Zlúčeniny vynálezu možno použit V spôsobe modulácie systému stresom aktivovaných proteínkináz (SAPK) vrátane kontaktovania zlúčeniny s p 38 mitogénom aktivovanou proteínkinázou (MAPK), pričom daná zlúčenina vykazuje ECso V rozsahu odpribližne 1 M do približne 1 000 M na inhibíciu aspoň jednej p 38 MAPK a pričom sakontaktovanie uskutočňuje pri SAPK-modulujúcej koncentrácii, ktorá je nižšia než EČ 3 o na inhibíciu aspoň jednej p 38 MAPK danou zlúčeninou.0007 Zlúčeniny tohto vynálezu možno použiť V spôsobe liečby či prevencie chorobného stavu u subjektu, vrátane identifikácie subjektu ohrozeného rizikom alebo trpiaceho ochorením zvoleným zo zápalových ochorení a fibrotických ochorení na podávanie zlúčeniny subjektu V účinnom množstve na liečbu alebo prevenciu daného ochorenia pričom zlúčenina vykazuje EC 50 V rozsahu približne l M až približne l 000 M na inhibíciu aspoň jednej p 38 MAPK a pričom účinné množstvo produkuje V krvi, sére alebo inej telesnej tekutine koncentráciu, ktoráje nižšia než ECgo na inhibíciu aspoň jednej p 38 MAPK.0008 Zlúčeniny podľa vynálezu možno použit pri spôsobe identifikácie farmaceutický aktívnej zlúčeniny, vrátane poskytnutia knižnice zlúčenín testovania množstva zlúčenín z knižnice na inhibíciu aspoň jednej p 38 MAPK a zvolenia aspoň jednej zlúčeniny z výberu množstva zlúčenín, pričom zvolená zlúčenina vykazuje ECso V rozsahu od približne l M do približne 1000 pM na inhibíciu aspoňjednej p 38 MAPK.0009 Zlúčeniny podľa vynálezu sa dajú použiť V spôsobe na identifikáciu farmaceutický aktívnej zlúčeniny, Vrátane poskytnutia knižnice zlúčenín analýzy výberu z mnohých zlúčenín z knižnice na inhibíciu sekrécie TNFtx V telesnej tekutine in vivo a zvolenia aspoň jednej zlúčeniny z výberu množstva zlúčenín, pričom zvolená zlúčenina vykazuje ECso V rozsahu od približne 1 M do približne 1000 pM na inhibíciu sekrécie TNFa V telesnej tekutine in vivo.0010 Zlúčeniny podľa vynálezu možno použit V spôsobe na identifikáciu farmaceutický aktívnej zlúčeniny, vrátane poskytnutia knižnice zlúčenín testovania výberu množstva zlúčenín z knižnice na inhibíciu sekrécie TNF a kultivovanými bunkami in vitro a zvolenia aspoň jednej zlúčeniny z výberu množstva zlúčenín, pričom zvolená zlúčenina vykazuje BC 5 o V rozsahu od približne 1 M do približne 1000 pM na inhibíciu sekrécie TNFa kultivovanými bunkami in vitro.0011 Zlúčeniny podľa vynálezu možno použiť V spôsobe na identifikáciu farmaceutický aktívnej zlúčeniny, Vrátane poskytnutia knižnice zlúčenín testovania výberu množstva zlúčenín z knižnice na inhibíciu sekrécie TNF a V telesnej tekutine in vivo a zvolenia aspoň jednej zlúčeniny z výberu množstva zlúčenín, pričom zvolená zlúčenina vykazuje EC 5 o v rozsahu od približne l M do približne 1000 M na inhibíciu sekrécie TNFrxkultivovanými bunkami in vitro.0012 Opisuje sa tu spôsob identifikácie farmaceuticky aktívnej zlúčeniny, vrátane poskytnutia knižnice zlúčenin testovania výberu množstva zlúčenín z knižnice na inhibíciu sekrécie TNFU. kultivovanými bunkami in vitro, a zvolenia aspoň jednej zlúčeniny z výberu množstva zlúčenin, pričom zvolená zlúčenina vykazuje ECso v rozsahu od približne l M do približne 1000 pM na inhibíciu sekrécie TNFoi v telesnej tekutine in vitro.0013 Taktiež sa tu opisuje zlúčenina, ktorá má vzorec podrodu lll0014 Pričom X 3 je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z H, F a OH a R 2 je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z H a CF 3 a pričom zlúčenina vykazuje lBCso v rozsahu od približne 1 M do približne 1000 M na inhibíciu p 38 MAPK alebo farmaceuticky prijateľná sol, ester, solvát alebo proliečivo zlúčeniny.0015 Opisuje sa tu zlúčenina, ktorá má vzorec rodu VI0016 Pričom Arje pyridinyl alebo fenyl Zje O alebo S X 3 je H, F, C 1, OH alebo OCH 3 R je metyl, C(O)H, C(-O)CH 3, C(O)O-glukozyl, fluórmetoxyl, difluórmetyl,trifluórmetyl, metylmetoxyl, metylhydroxyl alebo fenyl a R 4 je H alebo hydroxyl s tým,že keď je R triŕluórmetyl, Z je O, R 4 je H a Ar je fenyl, nie je fenyl výhradne substituovaný na pozícii 4 ° H, F, alebo OH pričom zlúčenina vykazuje ECso v rozsahu od približne l M do približne l 000 M na inhibíciu p 38 MAPK alebo farmaceuticky prijateľná soľ, ester, solvát alebo proliečivo zlúčeniny.0017 Opisuje sa tu taktiež zlúčenina, ktorá má vzorec rodu VII0018 Pričom X 3 je H, halogén, Cl-Clo alkoxylová skupina alebo OH Y., Yg, Y a Y 4 sú nezávisle zvolené zo skupiny pozostávajúcej z H, Cl-Cw alkylu, substituovaného Cl-Clo alkylu, Cl-Clo alkenylu, Cl-Clo haloalkylu, Cĺ-Cm nitroalkylu, C 1-C 1 o tioalkylu, Cl-Clo hydroxyalkylu, Cl-Clo alkoxylovej skupiny, fenylu, substituovaného fenylu, halogénu,hydroxylovej skupiny, Cl-Cm alkoxyalkylu, Cl-Clo karboxylovej skupiny, C 1-C 40 alkoxykarbonylovej skupiny R 4 je H, halogén alebo OH a pričom zlúčenina vykazuje EC 5 o v rozsahu od približne l M do približne 1000 M na inhibíciu p 38 MAPK alebo farmaceuticky prijateľná soľ, ester, solvát alebo proliečivo týchto zlúčenín.0019 Ďalším uskutočnením predloženého vynálezu je farmaceutické kompozícia obsahujúca zlúčeninu podľa nároku 1 a farmaceuticky prijateľný excipient.0020 Tieto a ďalšie uskutočnenia sú podrobnejšie opísané nižšie.Obrázok l je schematickým znázomením signalizačnej kaskády p 38 MAPK (doterajší stav techniky, Obrázok l z publikácie Underwood a kol. 2001 Prog Respir Res 312342-345). Táto schéma znázorňuje aktiváciu signalizačnej kaskády p 38 rôznymi stimulmi a downstream účinky aktivácie p 38 na zápalovú odpoved prostrednictvom

MPK / Značky

MPK: A61P 9/00, A61P 11/00, A61K 31/44, A61K 31/4704, A61P 13/12, A61P 29/00, A61P 43/00, A61K 31/4412

Značky: pyridónu, deriváty, stresom, systému, proteínkináz, aktivovaných, modulovanie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/105-e17690-derivaty-pyridonu-na-modulovanie-systemu-proteinkinaz-aktivovanych-stresom.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Deriváty pyridónu na modulovanie systému proteínkináz aktivovaných stresom</a>

Podobne patenty