Pyrolidínové a piperidínové deriváty ako NK1 antagonisty

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 vynález sa týka antagonistu neuropeptidového neurokínínového 1 (NK 1 alebo NK-1) receptora.0002 Tachykiníny sú peptidové ligandy neurokinínových receptorov. Neurokinínové receptory. ako sú NKl,NK SNK sa zúčastňujú rôznych biologických pochodov. Možno ich nájst vnervových acirkulaćných systémoch cicavcov ako aj vperiférnych tkanivách. Preto sa skúma modulácia týchto typov receptorov z hladiska možného využitia na liečenie alebo prevenciu rôznych chorobných stavov cicavcov. NK 1 receptory sa napríklad opisujú ako účastníci míkrovaskulámeho úniku a sekrécie hlienu. Predstavitelia typov antagonistov neurokinínových receptorov a ich použitie možno nájsť v patente US 5 760 018 (1998) (bolesť,zápal, migréna anevoinosť), US 5820 989 (1997) (bolesť, nocicepcia a zápal), W 0 95 I 19344 (1995)(rovnako), W 0 94/13639 (1994) (rovnako) a W 0 94/10165 (1994) (rovnako). Ďalšie typy antagonistov NK,receptora možno nájsť vo Wu a ďalší, Tetrahedron 56, 3043-3051 (2000) Rombouts a ďalší, Tetrahedron Letters 42, 7397-7399 (2001) a v Rogiers a ďalší, Tetrahedron 57. 8971-8981 (2001).0003 Wu a další Tetrahedron 56, 6279-6290 (2000) opisuje syntézu 1,1,4,4-tetrasubstituovaných cyklopentacpipendínov a zodpovedajúcích 4,4,7,7-pyrolo 3.4-cpiperídínov cykloadíciou 5-chlór-6-metyI-3-fenyl-2 H 1.4-oxazln-2-ónu scyklopenténovými, pripadne 3-pyrolínovými derivátmi. Tieto adukty bolí označené ako zaujímavé z hľadiska antagonistickej aktivity k Iátke P.0004 Bolo by prospešné pripraviť NK 1 antagonistu, ktorý by bol účinný, selektívny amal by vhodné terapeutické a farmakologické vlastnosti a dobrú metabolickú stálosť. Ďalej by bolo prospešné pripraviť NK. antagonistu, ktorý by bol vhodný na liečbu rôznych fyziologických porúch, symptómov achorôb pri čo najmenších vedľajších účinkoch. Tento vynález sa usiluje o dosiahnutie týchto aj ďalších výhodných vlastnosti ako bude postupne zrejmé z opisu vynálezu.0005 Zjedného hľadiska vynález zahŕňa zlúčeninu vzorca (I)alebojej farmaceutický prípustnú sol, kde každé Ar a Aŕ je RU R 9 10X je -O R 1 a R 2 sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H. C 1-Ca alkyl. hYdľ 0 ×Y(C 1 -Ca alkyl). C 3 -Ca cykloalkyl, -CH 2 F, -CHFz a -CF 3 alebo R a R , spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú obidva viazané,vytvárajú chemicky uskutočniteľný C 3 až Cs alkylénový kruh alebo R 1 a R 2 spolu s atömom uhlíka, ku ktorému sú viazané tvoria skupinu C 0R 3 je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa H, C 1-C 6 alkyl. hydro×y(C 1-Ca alkyl). Ca-Cs cykloalkyl, -CH 2 F. -CHFz a-2 každé R 5 je vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcejH, 01-05 alkyl a -0 Hkaždé R 7 je vzájomne nezávisle vybrané zo skuplny zahmujucej H a C 1-c 6 alkylRąla R 5 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú obidva viazané, vytvárajú chemicky uskutočnitelný 4- až 8 členný helerocykloalkylový alebo heterocykloalkenylovýzkruh, obassahujúci t až 3 skupiny vzájomne nezávisle vybrané 2 x 2, za predpokladu, že najmenej jedno X je -NR-S-. -S(0)- alebo § 09 chemlçky uskutočniteľďnkruhaąnôže byt substiluovaný 1 až 6 substltuentaml, vzájomne nezavisle vybranyml zo skupiny zahrnujúce R a RR, R 3 a R 1 sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, C 1-Cs alkyl, Ca-Cs cykloalkyl, -ORÉ,halogén, -CN, -N 02, -CF 3, -CHF, -CH F, -CH 2 CFa. -ÓCHŽ -0 CHF 2, -0 CH 2 F. -CZ 1 CÉlZlŠCFa. EçOOR 15.R a R sú každé vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, 01-05 alkyl, Ca-Ca cykloalkyl, (CaCejcykloalkyljc,-Cs)alkyl, -CHzCF 3, aryI a heteroaryl aleboR a R, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú obidva viazané, tvoria chemicky uskutočniteľný 4- až 7 členný nasýtený alebo nenasýtený kruh, ktorý môže byt substituovaný skupinou -OR 2, kde jeden atóm uhlíka kruhu môže byť nahradený heteratómom, vybraným zo skupiny zahrnujúcej -O-, -S- a -NRMLR je H, C 1-C 5 alkyl, Co-Ca cykloalkyl, (C 3-C 3)cykloalkyl(C 1-C 5)alkyl, hydroxy(C 2-Cs)alkyl alebo -P(O)(0 H)2 každé R je substituent na arylovom alebo heteroarylovom kruhu, ku ktorému je viazané, aje nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, Ci-Cs alkyl, Ca-Ca cykloalkyl, Ct-Ce alkoxy, -OH, halogén, ąçN, -Nomzącłäa,-CHF 2, -CH 2 F -OCFa, -OCHF 2, -OCH 2 F, -O-jcą-Cs alkyl). -O-(Ca-Ca cykloalkyl). -COOR . -CONR R z.RŽŠ anR sú každé vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, C 1-Ce alkyl, Ca-Ca cykloalkyl a benzyl alebo .R a R s olu s atómom dusíka, ku ktorému sú obidva viazané, tvoria chemicky uskutočniteľný 4- až 7 P členný, nasýtený alebo nenasýtený kruh, kde jegfn atóm uhlíka kruhu môže byt nahradený heteroatómom,braným zo skupiny zahrnujúcej -O-, -S- a -NR -.Rä a R je každé vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny zahŕñajúcej H, -OH, Ci-Cs alkyl, Ca-Cs cykloalkyl,(Ca-Càcykloalkyl(Cl~Cs)alkyl alebo -C(O)NRR aleboR ŠGR spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú obidva viazané, tvoria O, S, cyklopropylový kruh alebo NRR a R je každé vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa H a C 1 -Cs alkylx 1 je -NRä 5-, .o-, -s-, -s(o)-, -soľ, -CH 2-, -CF- alebo -calzr 0006 vynález zahŕňa najmenej jednu zlúčeninu, ktorá má vzorec (l), vratane každého avšetkých diastereomérov, enantiomérov, stereoizomérov, regiostereomérov, rotomérov atautomérov zlúčenin, ktoré majú vzorec (I) a jej prislúchajúcich soli, solvàtov (napriklad hydrátov), esterov a podobných. Zlúčeniny vzorca(l) môžu byt užitočné vliečbe rôznych ochorení. symptómov, afyziologických porúch, ako sú vracanie,depresie, úzkost a kašeľ.0007 Ziného hladiska vynález zahŕňa farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje zlúčeninu vzorca (l),samotnú alebo s inou účinnou látkou, a farmaceuticky prítomný nosič alebo excipient. Zlúčeniny a prostriedky podľa tohto vynàlezu možno použit ako samostatné účinné látky alebo vkombinácíi s ďalšími účinnýmilátkami a/alebo spôsobmi liečby rôznych ochorení, symptómov a fyziologických poruch ako už bolo oplsané hore.0008 Používajú sa nasledujúce deñnlcie a výrazy, alebo výrazy, ktoré sú známe odbomikom vtejto oblasti. Pokiaľ sa jednotlivo neuvádza inak, nasledujúce definície sa uplatňujú v opise a v nárokoch. Tieto definície sa používajú tak, že sa výraz použije samostatne alebo v kombinácii s inými výrazmi, pokal nie je jednotlivo určené inak. Tak definícia alkyl sa použije na alkyl ako aj na alkylovú časť hydroxyalkylu, halogénalkylu,,.alkoxy a iných.0009 Výraz substituovaný sa tu používa tak, že znamena náhradu jedného alebo viacerých atómov,zvyčajne vodíkových atómov, v danej štruktúre atómom alebo radikálom, vybraným z určitej skupiny atómov alebo radikálov. V prípadoch, kedy možno nahradit viac ako jeden atóm substituentom vybraným z určitej skupiny, substituenty môžu byt v každej polohe alebo rovnaké alebo rôzne, pokiaľ sa jednotlivo neuvádza.3 0010 Výraz heteroatóm tu znamená atóm dusíka. slry alebo kyslíka. Viaceré heteroatómy vjednej skupine môžu byt rovnaké alebo rôzne.0011 Výraz alkyl tu znamená nerozvetvený alebo rozvetvený uhlovodíkový reťazec. ktorý obsahuje vyznačený počet atómov uhlíka. Ak počet atómov uhlíka nie je vyznačený, potom má uhlovodikový reťazec od jedného do dvadsiatich štyroch atómov uhlíka, výhodnejšie od jedného do dvanástich atómov uhlíka,a najvýhodnejšie od jedného do šiestich atómov uhlika.0012 Výraz cykloalkyl znamená nasýtený, stabilný, nearomatický karbocyklický kruh, ktorý má tri až osem atómov uhlika. Cykloalkyl môže byt viazaný na akýkoľvek endocyklický atóm uhlíka, pokiaľ vedie k stabilnej štruktúre. Výhodné karbocyklické kruhy majú tri až šesť atómov uhlíka. Príklady cykloalkylových radikálov zahŕňajú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a podobné.0013 Výraz aryl sa tu používa tak, že znamená aromatický, mono- alebo bicyklický, karbocyklický kruhový systém sjedným až dvoma aromatickými kruhmí. Arylové štruktúrne zoskupenie bude vo všeobecnosti mat 6 až 14 atómov uhlíka, pričom za všetky možné väzobné polohy sa považujú všetky dostupné substituovatelné atómy uhlíka. Príklady zahŕňajú fenyl, kumenyl, naityl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl a podobné.0014 Výraz heteroaryl sa tu používa tak, že znamená mono- alebo bicyklický, chemicky uskutočniteľný kruhový systém, obsahujúci jeden alebo dva aromatické kruhy a 1 až 4 atómy dusíka, kyslíka alebo siry v aromatickom kruhu. Heteroarylovà skupina je typicky cyklická skupina s 5 alebo 6 atómami v kruhu. alebo bicyklická skupina s 9 alebo 10 atómami, pričom najmenej jeden z nich je atóm uhlika, a ktorá má najmenej jeden atóm kyslíka, siry alebo dusíka, prerušujúci karbocyklický kruh s postačujúcim počtom pi (n) elektrónov na vytváranie aromatického charakteru. Predstaviteľmi heteroarylových (heteroaromatických) skupin sú pyridinyl, pyrimídinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, furanyl, benzofuranyl, tienyl, benzotienyl, tiazolyl, tiadiazolyl,imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, izotiazolyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, oxazolyl, pyrolyl, izoxazolyl,1,3.5-triazinyl a indolyl. Heteroarylová skupina môže byt viazaná na zvyšok molekuly väzbou na ktorýkoľvek substituovateľný atóm uhlíka alebo dusíka.0015 Výraz heterocykloalkyl sa tu používa tak, že znamená nasýtený cyklický kruh s 3 až 8 členmi,výhodne s 5 alebo 6 členmi a obsahujúci 2 až 7 atómov uhlika a 1 až 3 heteroatómy vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -0-, -S-. -S(0)-, -S 02- a -NR° 5-. Typické heterocykloalkylové kruhy sú pyrolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, píperazinyl. morfolinyl a podobné. Heterocykloalkylový kruh môže byt viazaný na zvyšok štruktúry na substituovateľný atóm uhlika kruhu alebo na substituovateľný atóm dusíka kruhu.0016 Výraz heterocykloalkenyl znamená cyklický kruh s 3 až 8 členmi, výhodne s 5 alebo 6 členmi,a obsahujúci 2 až 7 atómov dusíka a 1 až 3 heroatómy vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny zahmujúcej-0-, -S-, -S(0)-, -soz- a -NR° 5-. a ktorý má najmenej jednu dvojitú väzbu v kruhu. ale nemá aromatický charakter. Príklady týchto kruhov zahmujúkde uvedený kruh môže byt viazaný na zvyšok štruktúry cez substituovateľný atóm uhlíka kruhu alebo cez substituovateľn atóm dusíka kruhu (napriklad, R 4, ked G je heterocykloalkenyl. tak môže byť viazané na skupinu (CRZBR 9 m alebo cez substítovateľný kruhový uhlík alebo cez substituovatelný kruhový dusík).0017 Keď R 4 a R 5 tvoria kruh s 1, 2 alebo 3 skupinami vzájomne nezávisle vybranými z X 2 a 1 alebo 2 z X 2sú uhlík, premenná velkost kruhu môže byt určená pomocou ną a ny, ktoré sú vzájomne nezávisle vybrané z 0 až 5 za predpokladu, že súčet n 4 a |l 7 spolu je 1 až 5. Typická štruktúra, v ktorej heteroatóm je -NR° 5-, X 2 je-CH 2-, a R a R 3 spolu tvoria karbonylovú skupinu je reprezentovaná vzorcomO m( WRS) in, 0018 Príklady, keď R a R 5 spolu s atómom uhlika, ku ktorému sú viazané, vytvárajú heterocykloalkenylový kruh sú-4 0019 výrazom alkoxy, sa rozumie kyslikový atóm viazaný na uhľovodíkový reťazec ako je skupina alkyl alebo alkenyl (napriklad -O-alkyl alebo -O-alkenyl). Predstaviteľmi alkoxyskupín sú napriklad skupiny metoxy,etoxy a izopropoxy.0020 Výraz hydroxyalkyl sa tu používa tak, že znamená substituovaný uhľovodíkový reťazec, výhodne alkylovú skupinu, ktorá má najmenej jednu skupinu hydroxy (to znamená -Ot-l). Predstaviteľmi hydroxyalkylových skupin sú skupina hydroxymetyl, hydroxyetyl a hydroxypropyl.0021 výrazy haloalebo halogén sa tu používajú tak, že znamenajú atómové radikály chlóru, brómu, fluóru alebo ódu.0022 Pokiaľ sa jednotlivo neuvádza inak, alebo sa zdá rozporne, poloha pripojenia výrazovo zložených substituentov (zložené výrazy kombinujú a identitikujú jednotlivé zoskupenia) k predmetnej štruktúre je cez posledne uvedený výraz zloženého výrazu. Napriklad substituent arylalkyl viazaný na cieľovú štruktúru cez alkylovú časť substituenta. Obrátene, kedje substituent alkylaryl, potom je viazaný na cieľovú štruktúru cez arylovú časť substituenta. Podobne cykloalkylalkylový substituent je viazaný na cieľovú štruktúru cez poslednú alkylovú čast uvedeného substituenta (napriklad štruktúra - alkyl - cykloalkyl).0023 Ked sa premenná skupina nachadza vštruktúmom vzorci viac ako raz, napríklad Ra, jej definícia v každom jej výskyte je vzájomne nezávislá od jeho definície v každom ďalšom výskyte.0024 zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno podávať aj vo forme ich prekurzorov. Výraz prekurzor tu reprezentuje zlúčeniny, ktoré sú prekuizormi liečiva aktore po podani pacientovi uvoľñujú liečivo in vivo chemickými alebo fyziologickými spôsobmi (napriklad prekurzor vnesený do prostredia s fyziologickým pH alebo účinkom enzýmov sa mení na vyžadovanú formu liečiva). Diskusiu prekurzorov možno najsť v T. Higuchi a V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, A.C.S. Symposium Series (1987), a v Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche, ed., American Farmaceutical Association a PergamonPress (1987). 0025 Výraz prostriedok sa tu používa tak, že znamená zahrnutíe produktu obsahujúceho určité zložkyv určitých množstvách ako aj akýkoľvek produkt ktorý je výsledkom, priamym alebo nepriamym. kombinácie jednotlivých zložiek V určitých množstvách.0026 V príkladoch alebo ked je jednotlivo uvedené, všetky čísla použité v opise a v nárokoch vyjadrujúce množstvá zložiek. reakčných podmienok a podobných sa chápu vo všetkých prípadoch ako upravenévýrazom okolo. 0027 S odvolaním sa na zlúčeninu, ktorá má vzorec (l)alebo na jej farmaceutický pripustnú soľ, výhodné sú zlúčeniny v ktorých Ar a Ar sú každékdeä, R 9 a Rwaje kagždé vzájomne nezávisle určené ako hore v časti podstata vynálezu. výhodnejšie, pre Ar a R je H, a R a R sú vzájomne nezávissle vybrané zo skupiny zahrnujúcej -CFa, -CHFg, -CHzF, halogén,C 1-Cs alkyl, -OCFa a -OR pre Ar je R a R vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej H, -OH a halo én. Premenná nz je výhodne 1 alebo 2.R a R sú výhodne každé vzájomne nezavisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H a Ci-Cs alkyl. výhodnejšie je R a RZ sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny zahmujúcej H and CHa.R je výhêadne vybrané zo skupiny zahmujúcej H a Cą-Cs alkyl. výhodnejšie R 3 je H.Každé Re je výhodne vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H a Cą-Cs alkyl. Ešte výhodnejšie každé R e H.Každé R 77 je výhodne vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H a Ci-Cs alkyl. Ešte výhodnejšie každé R je H.

MPK / Značky

MPK: C07D 211/00, C07D 491/00, C07D 487/00, C07D 513/00, C07D 498/00, A61K 31/407, C07D 207/00, A61K 31/438, A61K 31/4025, C07D 413/00, C07D 471/00, C07D 401/00, C07D 403/00

Značky: pyrolidínové, deriváty, antagonisty, piperidínové

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/103-e3378-pyrolidinove-a-piperidinove-derivaty-ako-nk1-antagonisty.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Pyrolidínové a piperidínové deriváty ako NK1 antagonisty</a>

Podobne patenty