Použitie pyrolochinolínových zlúčenín na usmrcovanie klinicky latentných mikroorganizmov

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka použitia zlúčenín na báze pyrolo 3,2-cchinolínového kruhového systému na usmrcovanie klinicky latentných mikroorganizmov. Tento vynález sa týka použitia takýchto zlúčenín na liečenie mikrobiálnych infekcií, ako aj, okrem iného, niektorýchVymenovanie alebo diskusia skôr publikovaných dokumentov v tomto opise sa nemusí nevyhnutne brať ako potvrdenie, že tento dokument je súčasťou stavu techniky alebo jePred zavedením antibiotík, mali pacienti trpiaci akútnou bakteriálnou infekciou (napr. tuberkulózou alebo zápalom pľúc) malú šancu na prežitie. Napríklad, úmrtnosť natuberkulózu sa pohybovala okolo 50 .Hoci zavedenie antibakteriálnych látok v rokoch 1940 a 1950 tento obraz rýchlo zmenilo,baktérie reagovali tým, že postupne získavalí odolnosť voči bežne používaným antibiotikám. Teraz má každá zem na svete baktérie rezistentné voči antibiotikám. V skutočnosti, viac ako 70 baktérií, ktoré spôsobujú infekcie získané v nemocniciach v USA odolávajú aspoň jednej z hlavných antimikrobiálnych látok, ktoré sa obvykle používajú na boj proti infekciiJedným zo spôsobov riešenia rastúceho problému rezistentných baktérií je vývoj nových tried antimikrobiálnych látok. Avšak, až do zavedenia linezolidu v roku 2000 nedošlo k uvedeniu žiadnej novej triedy antibiotík na trh už viac ako 37 rokov. Okrem toho, dokonca aj vývoj nových tried antibiotík poskytuje iba dočasné riešenie a skutočne už existujú správy o rezístencii niektorých baktérií na linezolíd (pozri Lancer 357, 1179 (2001) a Lancet 358, 207208 (2001.Aby sa vyvinulo dlhodobejšie riešenie problému bakteriálnej rezistencie, je zrejmé, že sú potrebné altematívne prístupy. Jeden takýto alternatívny prístup je minimalizovať, ako len je to možné, príležitosti, kedy je baktériám umožnené vyvinúť si rezístenciu voči dôležitýmStratégie, ktoré sa môžu prijať, teda zahŕňajú obmedzenie používania antibiotík na liečenie neakútnych infekcií, ako aj kontrolovanie, ktoré antibiotika sú podávané zvieratám s cieľomAvšak, aby sa problém riešil účinnejšie, je treba porozumieť skutočným mechanizmom,ktorými si baktérie vytvárajú odolnosť voči antibiotilçám. Aby toto bolo možné, je trebanajprv zvážiť, ako súčasne antibiotika fungujú pri usmrcovaní baktérií.Antimikrobiálne látky cielia na podstatné zložky bakteriálneho metabolizmu. Napríklad 3 laktámy (napr. penicilíny a cefalosporíny) inhibujú syntézu bunkovej steny, zatiaľ čo iné látky inhibujú rad rôznych cieľov, ako je napríklad DNA gyráza (chinolóny) a syntézu bielkovín(napr. makrolidy, aminoglykoyidy, tetracyklíny a oxazolidinóny). Rozsah organizmov, proti ktorým sú antimikrobiálne látky účinné, sa mení v závislosti od toho, ktoré organizmy sú silne závislé od metabolického kroku(kov), ktorý je/sú inhibované. Ďalej sa účinok na baktérie môže meniť od obyčajnej ínhibície rastu (t.j. bakteriostatický účinok, ako je vidieť pri látkach ako sú tetracyklíny) do úplného usmrtenia (t.j. baktericídny účinok, ako sa pozorovalBaktérie žijú na Zemi viac ako 3 miliardy rokov a počas tejto doby, potrebovali reagovať na obrovské počty stresových vplyvov okolitého prostredia. Možno teda nie je prekvapujúce, že si baktérie vyvinuli zdanlivo neprebemý rad mechanizmov, ktorými môžu reagovať na metabolické stresy, ktorým ich antibiotika vystavujú. V skutočnosti, mechanizmy, ktorými si baktérie môžu vytvárať rezistenciu, zahŕňajú stratégie tak rôznorodé, ako je inaktivácia lieku,modifikácia miesta účinku, modifikácia permeabílity bunkovej steny, nadprodukcia cieľovéhoAvšak, pri miere rezistencie, ktorá sa objavuje pre konkrétnu látku sa pozorovalo, že sa veľmi líšia, v závislostí od faktorov, ako je napríklad mechanizmus účinku látky, či je režim usrnrcovania látkou časovo alebo koncentračne závislý, účinnosť proti populácii baktériía veľkosť a doba trvania dostupnej sérovej koncentrácie.Bolo navrhnuté (pozri Science 264, 388-393 (1994, že činidlá, ktore sa zamerajú na jednotlivé enzýmy (napríklad rifampicín) sú navyše náchylné k vývoju rezistencie. Ďalej, čím ďalej sú suboptímálne koncentrácie antimikrobiálnej látky v kontakte s baktériami, tým väčšiaje pravdepodobnosť vzniku rezistencie.Navyše je teraz známe, že mnohé bakteriálne infekcie zahŕňajú sub-populácie baktérií, ktoré sú fernotypovo odolné voči antimikrobiálnym látkam (pozri napríklad J. Antimicrob. Chemother. 4, 395-404 (1988) J. Med. Mícrobíol. 38, 197-202 (1993) J. Bacteriol. 182,1794-1801 (2000) rovnako 182, 6358-6365 (2000) rovnako 183, 6746-6751 (2001) FEMS Microbíol. Left. 202, 59-65 (2001) a Trends in Microbiology 13, 34-40 (2005. Zdá sa, že existuje niekoľko typov takýchto fenotypovo rezistentných baktérií, vrátane perzistujúcich baktérií V stacionárnej fáze, rovnako ako tých hlboko v bioñlmoch. Avšak, každý z týchto typov sa vyznačuje nízkou rýchlosťou rastu (v porovnaní s baktéríami logaritmickej fázy za rovnakých podmienok). Spoločné znaky týchto baktérií sú tiež nutričné hladovanie a VysokéHoci sú rezistentné voči antimikrobiálnym látkam vo svojom stave pomalého rastu,fenotypovo rezistentné baktérie sa líšia od tých, ktoré sú genotypovo rezistentné v tom ohľade, že získavajú svoju citlivosť na antimikrobiálne látky späť, keď sa vrátia do rýchlorastúceho stavu (napríklad, keď sa pre nie živiny stanú ľahko dostupnými).Prítomnosť fenotypovo rezistentných baktérií v infekcii vedie k potrebe dlhšieho priebehu liečenia antimikrobiálnymi látkami, ktorý zahŕňa viac dávok. Je to preto, že odolné, pomaly sa deliace baktérie, poskytujú zásobáreň latentných organizmov, ktoré sa môžu premeniť na rýchlo rastúci stav, ak to podmienky umožnia (a tým účinne reiniciovať infekciu). Opakované dávky po určitú dobu tento problém riešia postupným usmrtením latentných baktérií, ktorésa premieňajú na aktívne formy.Avšak, vysporiadanie sa s latentnými baktériami podávaním predĺžených periód antimikrobiálnych látok predstavuje svoje vlastné problémy. Spočívajú v tom, že dlhodobé vystavenie baktérií suboptimálnym koncentráciám antimikrobiálnej látky, môže viesť k vzniku genotypovo rezistentných baktérií, ktoré sa potom môžu rýchlo množiť v prítomnostidokonca aj vysokých koncentrácii antimikrobiálnej látky.Dlhé periódy liečenia antimikrobiálnymi látkami majú väčšiu pravdepodobnosť podporenía vzniku genotypovej rezistencie ako kratšie periódy z toho dôvodu, že nemnožiace sa baktérie budú mať tendenciu prežívať a čo je zaujímavé, pravdepodobne mať zvýšenú schopnosť mutovať k rezistencii (pozri napriklad Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 11736-11740 (1995) J. Bacteríol. 179, 6688-6691 (1997) a Antímícrob. Agents Chemother. 44, 1771-1777(2000. Napríklad, nedeliaca sa E. colí neustále mutuje do stavu rezistencie na ciprofloxacínpočas sedemdenného vystavenia tejto látke. 129 Latentné baktérie teda môžu byť jednýmzo zdrojov genotypovo rezistentnýeh baktérií.S ohľadom na vyššie uvedené, môže byť novým prístupom na boj proti problému bakteriálnej rezistencie, výber a vývoj antimikrobiálnych látok na základe ich schopnosti zabíjať latentné mikroorganizmy. Výroba takýchto látok umožní, okrem iného, skrátenie režimov chemoterapie pri liečení mikrobiálnych infekcií, čím sa znižuje frekvencia, s ktorou vzniká VUrčité pyro 1 o 2,3-cchino 1 íny, rovnako ako ich 2,3-dihydro deriváty, sú opísané v Science of Synthesís 15, 389-549 (2005), Heterocycles 48(2), 221-226 (1998) Tetrahedron 52(2), 64760 (l 996) rovnako 51(47), 12869-82 (1995) Synlett (zvl. vydanie), 507-509 (1995) Tetrahedron Lett. 34(22), 3629-32 (1993) JP 48030280 JP 48030078 JP 48030077 Chem. Pharm. Bull. 20(1), 109-16 (1972) Yakugaku Zasshi 77, 85-9 (1957) rovnako 81, 363-9(l 961) rovnako 81, 479-83 a 484-9 (l 961) Acta Crystallographíca C 43(11), 2206-9 (l 987) Acta Chímica Sinica 4 l(7), 668-71 (1984) rovnako 42(5), 470-8 (1984) J. Chem. Soc.,Perkín Trans. 1 1457-63 (1997) aAntí-Cancer Drug Design 9, 51-67 (1994).Lekárske využitie týchto zlúčenín, ako napríklad inhibítorov žalúdočnej (H/K)-ATPázy, ako prostriedkov na liečenie ochorení, súvisiacich s faktorom uvoľňujúcim kortikotropín (CRF) a/alebo receptorom faktora uvoľňujúceho kortikotropín, ako prostriedkov na prevenciu a/alebo liečenie neurodegeneratívnych ochorení, ako inhibítorov účinkov voľných radikálov,ako imunoregulátorov, ako protizápalových látok, ako analgetík, ako antipyretických látok,ako hypotenzných látok, ako inhibítorov enzýmov kynurenínovej dráhy, ako cytotoxických látok alebo ako inhibítorov tvorby častíc HIV je uvedené v W 0 97/44342, W 0 98/05660,W 0 99/09029, W 0 00/01696, W 0 01/42247, W 0 2005/076861, EP 0 307 078, EP 0 587 473, JP 06092963, US 4771052, US 6995163 l. Med. Chem. 33(2), 527-33 (l 990) Drug Design and Delivery 7,13 l-8 (199 l) J. Med. Chem. 35, 1845-52 (1992), Farmaco 54(3), 152-160Účinnosť proti malarickým parazitom, Trypanosoma cruzz a amébam je uvedená pre určité 2,3-dihydropyro 1 o 3,2-cchinolínové zlúčeniny V GB 725 745, US 2,691,023, US 2,691,024 a Synthesis 903-906 (2005).

MPK / Značky

MPK: C07D 471/04, A61P 31/04, A61K 31/4439

Značky: pyrolochinolínových, latentných, mikroorganizmov, použitie, zlúčenín, klinicky, usmrcovanie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/103-e20628-pouzitie-pyrolochinolinovych-zlucenin-na-usmrcovanie-klinicky-latentnych-mikroorganizmov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie pyrolochinolínových zlúčenín na usmrcovanie klinicky latentných mikroorganizmov</a>

Podobne patenty