Inhibítory kinázy ASK1

Číslo patentu: E 19260

Dátum: 30.06.2011

Autori: Zablocki Jeff, Notte Gregory, Corkey Britton

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predložený vynález sa vzťahuje na nové zlúčeniny, ktoré majú enzýmovú inhibičnú aktivitu a na ich využitie na liečbu stavov spôsobených ASK 1, vrátane autoimunitných porúch,zápalových ochorení, vrátane chronického ochorenia obličiek,kardiovaskulárnych ochorení a neurodegeneratívnych ochorení. vynález sa tiež vzťahuje na metódy na ich prípravu a nafarmaceutické kompozície obsahujúce tieto zlúčeniny.0002 Signálne kaskády proteínkinázy aktivovanej mitogénmi(ang. mitogen-activated protein kinase, MAPK) spája rozličné extracelulárne a intracelulárne rady s vhodnými bunkovými stresovými odpoveďami, vrátane bunkového rastu, diferenciácie,zápalu, a apoptózy (Kumar, S., Boehm, J. a Lee., J.C. (2003) Nat. Rev. Drug Dis. 271-726 Pimienta, G. a Pascual, J. (2007) Cell Cycle, 6 2826-2632). Existujú tri skupiny MAPK, MAPKKK,MAPKK a MAPK, ktoré sa následne aktivujú. MAPKKK priamo reagujú na signály V prostredí a fosforylujú MAPKK, ktoré pre zmenu fosforylujú špecifické MAPK. MAPK potom prenášajú príslušnú bunkovú odpoveď fosforyláciou bunkových substrátov, vrátanetranskripčných faktorov, ktoré regulujú expresiu génov.0003 Kináza ASK 1 (ang. apoptosis signal-regulating kinase 1) je člen rodiny MAPKKK, ktorá aktivuje c-Jun N-koncovú proteínkinázu (JNK) a p 38 MAP kinázu (Ichijo, H., Nishida, E.,Irie, K., Dijke, P. T., Saitoh, M., Moriguchi, T., Matsumoto,K., Miyazono, K. a Gotoh, Y. (1997) Science, 275, 90-94). ASK 1 je aktivovaná rôznymi podnetmi vrátane oxidačného stresu, reaktívnych druhov kyslíka (ROS), LPS, TNF-a, FasL, ER stresu azvýšených intracelulárnych koncentrácii vápnika (Hattori, K.,Naguro, I., Runchel, C. a Ichijo, H. (2009) Cell Comm. Signal. 71-10 Takeda, K., Noguchi, T., Naguro, I. a Ichijo, H. (2007) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 48 1-8.27 Nagai, H., Noguchi,T., Takeda, K. a Ichijo, I. (2007) J. Biochem. Mol. Biol. 4016). ASK 1 sa aktivuje prostredníctvom autofosforylácie na Thr 838 ako odpoveď na tieto signály a pre zmenu fosforyluje MAPKK, ako sú MKK 3/6 a MKK 4/7, ktoré potom fosforylujú a aktivujú p 38,resp. JNK MAPK. ASK 2 je príbuzná MAPKKK, ktorá má 45 sekvenčnú homológiu s ASK 1 (Wang, X. S., Diener, K., Tan, T-H., a Yao, Z.(1998) Biochem. Biophys. Res. Commun. 253, 33-37). Distribúcia ASK 2 v tkanive je síce obmedzená, oznámilo sa, že V niektorých typoch buniek ASK 1 a ASK 2 interagujú a fungujú spolu V proteínovom komplexe (Takeda, K., Shimozono, R., Noguchi, T.,Umeda, T., Morimoto, Y., Naguro, I., Tobiume, K., Saitoh, M.,Matsuzawa, A. a Ichijo, H. (2007) J. Biol. Chem. 282 7522-7531 Iriyama, T. et al. (2009) Embo J. 28 843-853) V nestresových podmienkach je ASK 1 udržiavaný v neaktívnom stave prostredníctvom väzby na jeho represor tioredoxin (Trx) (Saitoh,M., Nishitoh, H., Fuji, M., Takeda, K., Tobiume, K., Sawada, Y.,Kawabata, M., Miyazono, K. a Ichijo, H. (1998) Embo J. 1725962606), a prostredníctvom spojenia s AKT (Zhang, L., Chen, J. a Fu, H. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A 968511-8515).0004 Fosforylácia ASK 1 proteínu môže viesť l apoptóze alebo dalším bunkovým odpovediam v závislosti na type bunky. oznámilo sa, že aktivácia ASK 1 a jej signálna dráha majú dôležitú funkciu pri širokom rozsahu ochorení vrátane neurodegeneratívnych,kardiovaskulárnych, zápalových, autoimunitných a metabolických porúch. Navyše sa pri ASK 1 preukázalo, že sprostredkuje poškodenie orgánov ako následok ischémie a reperfúzie srdca,mozgu a obličiek (Watanabe et al. (2005) BBRC 333, 562-567 Zhang et al., (2003) Life Sci 74-37-43 Terada et al. (2007) BBRC 364 1043-49). Objavený dôkaz naznačuje, že ASK 2 buďsamotná, alebo V komplexe s ASK 1, môže mať tiež dôležité funkcie pri ľudských ochoreniach. Preto terapeutické činidlá, ktoré fungujú ako inhibítory ASKl a ASK 2 signálnych komplexov, majú potenciál liečiť alebo zlepšiť životy pacientov trpiacich takými0005 U.S. Publikácia č. 2007/0276050 opisuje metódy na identifikáciu ASK 1 inhibítorov užitočných na prevenciu a/alebo liečbu kardiovaskulárneho ochorenia a metód na prevenciu a/alebo liečbu kardiovaskulárneho ochorenia u živočícha. Metódy zahrňujú podávanie ASKl inhibítor živočichovi a prípadne hypertenznú0006 U.S. Publikácia č. 2007/0167386 oznamuje liečivo aspoň na jeden 2 prevencie a liečby srdcového zlyhania obsahujúce zlúčeninu, ktorá inhibuje funkčnú expresiu ASK 1 proteínu Vkardiomyocyte a metódu na skríning liečiva.0007 WO 2009027283 oznamuje triazolopyridínové zlúčeniny,metódy na ich prípravu a metódy na liečbu autoimunitných porúch,zápalových ochorení, kardiovaskulárnych ochorení a0008 US 2009/0318425 oznamuje tiazolopyridínové zlúčeniny ako inhibítory ASK 1.0009 Predložený vynález teda poskytuje nové zlúčeniny, ktoré fungujú ako ASK 1 inhibítory. V prvom aspekte sa vynález vzťahujena zlúčeniny Vzorca (I)R 1 je alkyl s l-6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3-6 atómami uhlíka alebo heterocyklyl, z ktorých sú všetky prípadne substituované 1, 2, 3, alebo 4 substituentmi, ktoré sú vybrané z halogénu,oxo, alkylu s 1-6 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3-8 atómami uhlíka, heterocyklylu, fenylu, fenoxy, -C(O)-R 6, -OC(O)-R 6 -C(O)o-Rő, -C(O)-N(R 6)(R 7), -N(R 6)-C(O)-R 7, -N(R 6)-C(O)-O-R 7, -N(R 5)C(O)-N(R 5) (R 7), -CN, a -o-R, kde alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl, fenyl a fenoxy sú prípadne substituované l, 2 alebo 3 substituentmi, ktoré sú vybrané 2 alkylu s 1-6 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3-8 atómami uhlíka,alkoxy s l-6 atómami uhlíka, hydroxylu a halogénukde R 6 a R 7 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu s 1-6 atómami uhlíka a cykloalkylu s 3-8 atómami uhlíka alebo R 5 a R 7, keď spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, tvoria heterocyklusR 2 je aryl, heteroaryl alebo heterocyklyl, z ktorých sú všetky prípadne substituované 1, 2 alebo 3 substituentmi, ktoré sú vybrané z alkylu s 1-6 atómami uhlíka, alkoxylu s 1-6 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3-8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylu,arylu, arylalkylu, heteroarylu, heteroarylalkylu, heterocyklylu,heterocyklylalkylu, halogénu, oxo, haloalkoxy, -CN, -O-RÍ -O c(o-R°, -o-co-N(R 6 R 7, -s-Rí -N(R 6 R 7, -s(o-R 6, s(o 2 R 6, -so 2-NR°R 7, -so 2-o-R 6, -NR 6-co-R 7 -N(R 6 c(o)-o-R 7, -N(R 5)-C(O)-N(R 5)(R 7), -C(O)-R 6, -C(O)-O-R 6, -c(o N(R 6)(R 7), a -N(R 5)-S(O)2-R 7, kde alkyl, alkoxy, cykloalkyl,aryl, heteroaryl alebo heterocyklyl je ďalej pripadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, ktoré sú

MPK / Značky

MPK: A61P 9/00, A61P 29/00, C07D 417/14, C07D 409/14, A61K 31/427, A61K 31/4196, A61P 37/00, A61K 31/4427

Značky: kinázy, inhibitory

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/103-e19260-inhibitory-kinazy-ask1.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Inhibítory kinázy ASK1</a>

Podobne patenty