Inhibítory glycínového transformátora 1

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález poskytuje zlúčeniny, ktoré sú inhibítonni glycínového transportéra 1(ďalej označovaného ako GlyT-l). Preto sú využiteľné na liečbu chorôb, ktoré možno liečiť inhibíciou GlyTl, ako kognitívne poruchy spojené so schizofréníou, ADHD (porucha pozornosti s hyperaktivitou), MCI (ľahká kognitívna porucha) a podobne. Sú tiež poskytnutéfarmaceutické kompozície obsahujúce tieto zlúčeniny a spôsoby prípravy týchto zlúčením.0002 Glycín je hlavný inhibičný neurotransmiter v cicavčom CNS, ale slúži tiež ako endogérmy obligátny koagonista s glutamátom pri aktivácii N-metyl-D-aspartátových (NMDA) receptorov. Synaptické pôsobenie glycínu je ukončené činnosťou vysokoañnitných transportérov, umiestnených vneuronálnych a gliálnych membránach. Glycínový transportér typu 1 (GlyTl) je zapojený do procesov spätného vychytávania glycínu na úrovni excitačných synapsií. Blokovanie GlyTl zvyšuje koncentráciu glycínu na excitačných synapsiách, atak zosílňuje NMDA neurotransmisiu. Keďže sa schizofrénia dáva do súvislosti shypofunkcíou NMDA receptorov v takých oblastiach mozgu ako prefrontálny kortex a hipokarnpus, obnovila by inhibícia GlyTl normálnu NMDA transmisiu, a tak redukovala symptómy schizofrénie. Okrem schizofrénie sa môžu inhibítory GlyTl použiť pri ďalších stavoch vyznačujúcich saoslabenou NMDA transmisiou, ako sú rozsiahle kognitívne deñcity (vrátane MCIa Alzheimerova choroba. WO 03/053942 A 1 uvádza inhibítory glycínového transportu.0003 Existujúce terapie schizofrénie sú účinné len pri liečbe pozitívnych symptómov choroby. Negatívne symptómy vrátane sploštenia afektov, sociálneho utiałmutia, ako aj kognitívnych deñcitov, nie sú zmierňované súčasnými terapiami, ktoré sú primárne zacielené na mezolimbický dopamínový systém. Preto sú potrebné nové terapie schizofrénie, ktoré by špeciñcky zlepšovali negatívne symptómy akognitívne deñcity spojené stouto chorobou.Tento vynález napĺňa túto potrebu a súvisiace potreby.0004 V jednom aspekte je tento vynález zameraný na zlúčeninu vzorca (I)nje celé číslo od 1 do 3R a R 2 sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, halogénalkylu, alkoxy, halogénalkoxy,arylu, heteroaiylu, cykloalkylu alebo heterocyklylu, kde uvedené kruhy sú prípadne substituované s R, R alebo R, nezávisle vybranými z alkylu, halogénu, halogénalkylu,alkoxy, halogénalkoxy, hydroxy, kyano, monosubstituovanej aminoskupiny alebo dísubstituovanej aminoskupiny alebo R a R 2, keď sú pripojené k tomu istému uhlíku, môžu spolu tvoriť oxoskupinu aleboR a R 2, keď sú pripojené k tomu istému atómu uhlíka, sa môžu spojiť a vytvoriť cykloalkyl alebo monocyklický nasýtený heterocyklyl, čím sa vytvorí spirokruh, pričom cykloalkyl alebo monocyklický nasýtený heterocyklyl môže byť prípadne substituovaný s R, R alebo Rf, nezávisle vybranými z alkylu, alkoxy, fluóru, fluóralkylu, fluóralkoxy,hydroxy, monosubstituovanej aminoskupiny alebo dísubstituovanej aminoskupinyR a R 2, ked sú pripojené k uhlíkovým atómom v pozíciách 2 a 5 alebo 3 a 6 piperazínového kruhu, sa môžu spojiť za vytvorenia -C 1-C 3-alkylénového reťazca, kde jeden z atómov uhlíka v alkylénovom reťazci je prípadne nahradený -NR-, -O-, -S(O)n 1(kde R je vodík alebo alkyl a m je 0 - 2) a kde jeden alebo dva atómy vodíka v alkylénovom reťazci môžu byť prípadne nahradené jedným alebo dvomi alkylmiR 3, R 4 a R 5 sú nezávisle vodík, alkyl, fluór alebo fluóralkyl aAr a Ar 2 sú nezávisle aryl, heteroaryl, cykloalkyl alebo heterocyklyl, kde každý z uvedených kruhov je prípadne substituovaný s R 3, R alebo Rĺ, pričom R 5 je alkyl, CEC-R (kde R 5 je aryl alebo heteroaryl), halogén, halogénalkyl, halogénalkoxy, alkyltio, kyano, alkoxy, amino, monosubstituovaná aminoskupina, disubstituovanáaminoskupina, sulfonyl, acyl, karboxy, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, hydroxyalkoxy, alkoxyalkoxy, aminoalkoxy, aminosulfonyl, aminokarbonyl alebo acylamíno, a Rha R sú nezávisle vybrané z alkylu, halogénu,halogénalkylu, halogénalkoxy, alkyltio, kyano, alkoxy, amino, monosubstituovanej disubstituovanej aminoskupíny, sulfonylu, acylu, karboxylu, hydroxyalkylu, alkoxyalkoxy, aminoalkoxy, aminosulfonylu, amínokarbonylu, acylamíno, arylu, aminoskupíny, alkoxykarbonylu, alkoxyalkylu, aminoalkylu, hydroxyalkoxy,heteroarylu, cykloalkylu alebo heterocyklylu, kde aromatický alebo alicyklícký kruh v R 3, R a R 5 je prípadne substituovaný s Rĺ, R alebo R, ktoré sú nezávisle vybrané z alkylu, halogénu, halogénalkylu, halogénalkoxy, alkyltio, kyano, alkoxy, amino,monosubstituovanej aminoskupíny, disubstítuovanej aminoskupíny, sulfonylu, acylu,karboxylu, alkoxykarbonylu, hydroxyalkylu, alkoxyalkylu, aminoalkylu,hydroxyalkoxy, alkoxyalkoxy, aminoalkoxy, aminosulfonylu, amínokarbonylu aleboacylamino alebo jej farmaceuticky prijateľnú soľ, s podmienkou, žezlúčeninou vzorca (I) nie je kyselina 2-(4-benzhydrylpiperazín-l-y 1)octová a kyselina 2(4-4-chlórfenyl)(fenyl)metyl)piperazín- l -yl)octová, akeď R 1, R 2, R 3, R 4 a R 5 sú vodík, Ar je 4-fluórfeny 1 a n 1, potom Arz nie je 4 tluórfenyl.0005 V niektorých uskutočneniach má zlúčenina vzorca (I) štruktúruR a R 2 sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, halogénalkylu, alkoxy, halogénalkoxy,arylu, heteroarylu, cykloalkylu alebo heterocyklylu, kde uvedené kruhy sú prípadne substítuované s R, R alebo R, nezávisle vybranými z alkylu, halogénu, halogénalkylu, alkoxy, halogénalkoxy, hydroxy, kyano, monosubstítuovanej aminoskupíny alebodísubstituovanej amínoskupiny alebo R 1 a R 2, keď sú pripojene k tomu istému uhlíku, môžu spolu tvoriť oxoskupinu aleboR 1 a R 2, keď sú pripojené k tomu istému atómu uhlíka, sa môžu spojiť a vytvoriť cykloalkyl alebo monocyklický nasýtený heterocyklyl, čím sa vytvorí spirokruh, pričom cykloalkyl alebo monocyklický nasýtený heterocyklyl môže byť prípadne substituovaný s R, R alebo Rf, nezávisle vybranými z alkylu, alkoxy, fluóru, fluóralkylu, fluóralkoxy,hydroxy, monosubstítuovanej aminoskupiny alebo dísubstituovanej amínoskupinyR a R 2, keď sú pripojené k uhlíkovým atómom v pozíciách 2 a 5 alebo 3 a 6 piperazínového kruhu, sa môžu spojiť a vytvoriť -C i-C 3-alkylénový reťazec, kde jeden z atómov uhlíka V alkylénovom reťazci je prípadne nahradený -NR-, -O-, -S(O)m- (kde R je vodü( alebo alkyl a n je O - 2) a kde jeden alebo dva atómy vodíka v alkylénovomreťazci môžu byť prípadne nahradené jedným alebo dvomi alkylmi R 3, R 4 a R 5 sú nezávisle vodík, alkyl, fluór alebo fluóralkyl aAr a A 12 sú nezáwsle aryl, heteroaryl, cykloalkyl alebo heterocyklyl, kde každý z uvedených kruhov je prípadne substituovaný s R 5, R alebo Ri, pričom R 3 je alkyl,halogén, halogénalkyl, halogénalkoxy, alkyltio, kyano, alkoxy, amino,monosubstituovaná aminoskupina, disubstituovaná aminoskupina, sulfonyl, acyl,karboxy, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, hydroxyalkoxy,alkoxyalkoxy, aminoalkoxy, aminosulfonyl, aminokarbonyl alebo acylamino, a Rha Ri sú nezávisle vybrané z alkylu, halogénu, halogénalkylu, halogénalkoxy, alkyltio,kyano, alkoxy, amino, monosubstítuovanej aminoskupiny, dísubstituovanej aminoskupiny, sulfonylu, acylu, karboxylu, alkoxykarbonylu, hydroxyalkylu,alkoxyalkylu, aminoalkylu, hydroxyalkoxy, alkoxyalkoxy, aminoalkoxy,amínosulfonylu, aminokarbonylu, acylamino, arylu, heteroarylu, cykloalkylu alebo heterocyklylu, kde aromatický alebo alicyklický kruh V R 5, Rha R je prípadne substituovaný s Rĺ, R alebo R, ktoré sú nezávisle vybrané z alkylu, halogénu,halogénalkylu, halogénalkoxy, alkyltio, kyano, alkoxy, amino, monosubstítuovanej aminoskupiny, dísubstituovanej aminoskupiny, sulfonylu, acylu, karboxylu, alkoxykarbonylu, hydroxyalkylu, alkoxyalkylu, aminoalkylu, hydroxyalkoxy,

MPK / Značky

MPK: C07D 333/20, C07D 295/14, C07D 213/36, C07D 241/04, A61K 31/495, C07D 243/08, A61P 25/18

Značky: glycínového, transformátora, inhibitory

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/102-e16143-inhibitory-glycinoveho-transformatora-1.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Inhibítory glycínového transformátora 1</a>

Podobne patenty