Deriváty 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-ylamínu vhodné ako inhibítory ?-sekretázy

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález sa týka nových derivátov 6,7-dihydropyrazolol,5-apyrazin-4-ylamínu ako inhibítorov B-sekretázy, ktorá je známa aj ako enzým štiepiaci B-amyloid (B-site amyloid cleaving enzyme, BACE), BACE 1, Asp 2 alebo memapsín 2. Predkladaný vynález je zameraný aj na farmaceutické kompozície obsahujúce takéto zlúčeniny, na spôsoby prípravy takýchto zlúčenín a kompozícii a na použitie takýchto zlúčenín a kompozícii pri terapií a prevencii porúch, na ktorých sa zúčastňuje B-sekretáza, ako je Alzheimerova choroba (Alzheimers disease, AD),mierna kognitívna porucha, senilita, demencia, demencia s Lewyho telieskami, Downov syndróm, demencia spojená s mŕtvicou, demencia spojená s Parkinsonovou chorobou alebo demen cia spojená s B-amyloidom. DOTERAJŠÍ STAV TECHNKYAlzheimerova choroba (AD) je neurodegeneratívne ochorenie súvisiace so stamutím. Pacienti s AD trpia kognitívnym deficitom a stratou pamäti, a aj behaviorálnymi problémami, ako je úzkosť. Viac než 90 jedincov postihnutých AD má sporadickú formu poruchy, zatiaľ čo menej než 10 prípadov je familiárnych alebo dedičných. V Spojených štátoch má AD asi l z 10 ľudí vo veku 65 rokov, zatiaľ čo vo veku 85 rokov je touto chorobou postihnutý l z každých dvoch jedincov. Priemerná dĺžka života od počiatočnej diagnózy je 7 až 10 rokov a pacienti s AD vyžadujú rozsiahlu starostlivosť, či už v zariadeniach so starostlivosťou o dlhodobo chorých, čo je veľmi nákladné, alebo starostlivosť rodinných príslušníkov. So vzrastajúcim počtom starých ľudí v populácii sa AD stáva stále väčším medicínskym problémom. V súčasnosti dostupné terapie AD sú obmedzené len na liečbu symptómov tejto choroby a zahŕňajú použitie inhibítorov acetylcholínesterázy na zlepšenie kognitívnych vlastností a použitie anxiolytík a antipsychotík na zvlá danie behaviorálnych problémov spojených s touto chorobou.Charakteristickým patologickým znakom v mozgu AD pacientov sú neurofibrilárne uzlíčky, ktoré vznikajú hyperfosforyláciou povlakov r-proteínu a amylo idu, ktoré sa tvoria agregáciou peptidu B-amyloidu 1-42 (AB 1-42). AB 1-42 tvorí oligoméry, potom fibrily a nakoniec amyloidné povlaky. Predpokladá sa, že tieto oligoméry a librily sú obzvlášť neurotoxické a že môžu spôsobovať väčšinu z neurologických poškodení spojených s AD. Činidlá, ktoré zabraňujú tvorbe AB1-42, môžu byť potenciálne účinné pri terapií AD. AB 1-42 vzniká z amyloidného prekurzoro 2vého proteínu (amyloid precursor protein, APP) pozostávajúceho zo 770 aminokyselín. N-koniec AB 1-42 sa štiepi B-sekretázou (BACE) a potom sa C-koniee štiepi y-sekretázou. y-sekretáza okrem AB 1-42 uvoľňuje aj AB l-40, čo je hlavný produkt štiepenia, ako aj AB 1-38 a AB 1-43. Aj tieto formy AB môžu agregovať za tvorby oligomérov a fibril. Dalo by sa teda očakávať, že inhibítory BACE by mohli zabraňovať tvorbe AB l-42, ako aj AB l-40, AB 1-38 a AB 1-43, a žeby mohli byť potenciálnymi terapeutickými činídlami pri terapii Alzheimerovej choroby. ZHRNUTIE TOHTO VYNÁLEZUPredkladaný vynález sa týka zlúčeniny vzorca (I)R a R 2 sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho vodík, halogén, kyanoskupinu, C 1.3 alkyl, mono- a polyhalogén-Cmalkyl a CaócykloalkylR 3 je vybrané zo súboru zahŕňajúceho vodík, Cmalkyl, Csócykloalkyl, mono- a polyhalogénX, X 2, X 3, X 4 sú nezávisle C(R 4) alebo N za podmienky, že nie viac než dve z nich sú N každé R 4 je vybrané zo súboru zahŕňajúceho vodík, halogén, Cmalkyl, mono- a polyhalogén-Cmalkyl, kyanoskupinu, Cbgalkyloxyskupinu, mono- a polyhalogén-C 1-3 alkyl 0 xyskupínu L je väzba alebo -N(R 5)CO-, pričom R 5 je vodík alebo Ci-salkyl Ar je homoaryl alebo heteroarylpričom homoaryl je fenyl alebo fenyl, ktorý je substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho halogén, kyanoskupinu, Ci-salkyl, Ciąalkyloxysku pinu, mono- a polyhalogén-Clgalkyl, mono- a polyhalogén-C 1.salkyloxyskupinug aheteroaryl je vybraný zo súboru zahŕňajúceho pyridyl, pyrímidyl, pyrazyl, pyridazyl, furanyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tiazolyl, tíadiazolyl, oxazolyl a oxadiazolyl, z kto 3rých každý je pripadne substítuovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho halogén, kyanoskupinu, Ci-zalkyl, Cmalkyloxyskupinu, mono- a polyhalo gén-Cmalkyl, mono- a polyhalogén-Ci.3 alkyloxyskupinu alebo jej tautomérnej alebo stereoizomémej formy, alebo jej adičnej soli alebo solvátu.Názomým príkladom podľa predkladaného vynálezu je farmaceutická kompozícia obsahujúca farmaceutický prijateľný nosič a ktorúkoľvek zo zlúčenín opísaných vyššie. Predkladaný vynález je ilustrovaný farmaceutickou kompozíciou pripravenou zmiešanim ktorejkoľvek zo zlúčenín opísaných vyššie s farmaceutický prijateľným nosičom. Predkladaný vynález je ilustrovaný aj spôsobom prípravy farmaceutickej kompozície zahŕňajúcim zmiešanie ktorejkoľvek zo zlúčenínIným príkladom predkladaného vynálezu je ktorákoľvek zo zlúčenín opísaných vyššie na použitie pri terapii (a) Alzheimerovej choroby, (b) miernej kognitívnej poruchy, (c) senility, (d) demencie, (e) demencie s Lewyho telieskami, (f) Downovho syndrómu, (g) demencie Spojenej s mŕtvicou, (h) demencie spojenej s Parkinsonovou chorobou, a (i) demencie Spojenej s B-amyloi dom u jedinca, ktorý potrebuje takúto terapiu. PODROBNÝ OPIS TOHTO VYNÁLEZUPredkladaný vynález sa týka zlúčenín vzorca (l), ako sa V tomto dokumente defmujú vyššie, a ich farmaceuticky prijateľných solí a solvátov. Zlúčeniny vzorca (I) sú inhibítormi enzýmu B-sekretázy (známeho aj ako enzým štiepiaci S-amyloid, BACE, BACEI, Asp 2 alebo memapsín 2) a sú vhodné na terapiu Alzheimerovej choroby, miernej kognitívnej poruchy, senility, demencie, demencie spojenej s mŕtvicou, demencie s Lewyho telieskami, Downovho syndrómu, demencie spojenej s Parkinsonovou chorobou a demencie Spojenej s B-amyloidom, obzvlášť Alz heimerovej choroby, miernej kognitívnej poruchy alebo demencie, obzvlášť Alzheimerovej cho roby.V jednom z uskutočnení predkladaného vynálezu sú R a R 2 nezávisle vybrané zo súboru zahŕ ňajúceho vodík a C 1-3 alkylX 1, X 2, X 3, X 4 sú nezávisle C(R 4), pričom každé R 4 je vybrané zo súboru zahŕňajúceho vodík aL je väzba alebo -N(R 5)CO-, pričom R 5 je vodíkArje homoaryl alebo heteroarylpričom homoarylom je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho halogén, kyanoskupinu, C 1.3 alkyl, Cmalkyloxyskupínu a poly halogén-C 1 aalkyloxyskupinu aheteroaryl je vybraný zo súboru zahŕňajúceho pyridyl, pyrimidyl a pyrazyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúcehohalogén, kyanoskupinu, C 1.3 alkyl, Cmalkyloxyskupinu a polyhalogén-C 1.3 alkyl 0 xyskupinu alebo jej adičná sol alebo solvát.V inom uskutočnení predkladaného vynálezu sú R 1 a R 2 vodíkL je väzba alebo -N(R 5)CO-, pričom R 5 je vodíkAr je homoaryl alebo heteroarylpričom homoarylom je fenyl substituovaný chlórom aheteroaryl je vybraný zo súboru zahŕňajúceho pyridyl a pyrimidyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substítuentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho chlór, fluór, kyanoskupínu, metyl a metoxyskupinu alebo jej adičná soľ alebo solvát.V inom uskutočnení má atóm uhlíka substituovaný skupinou R 3 konfiguráciu R.Výraz halogén znamená fluór, chlór a bróm Cmalkyl znamená priamu alebo rozvetvenú nasýtenú alkylovú skupinu s l, 2 alebo 3 atómami uhlíka, napríklad metyl, etyl, l-propyl a 2-propyl Cmalkyloxyskupina znamená éterovú skupinu, V ktorej C 1.3 alkyl sa definuje Vyššie mono- a polyhalogén-Cmalkyl znamená Cmalkyl, ako sa definuje vyššie, substituovaný l, 2, 3 alebo tam, kde je to možné, aj viacerými atómami halogénu, ako sa deñnujú vyššie mono- a polyhalogén-Cn.3 alkyloxyskupina znamená éterovú skupinu, V ktorej mono- a polyhalogén-Ci-s alkyl sa definuje vyššie Csócykloalkyl znamená cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklo

MPK / Značky

MPK: C07D 487/04, A61K 31/4985, A61P 25/28

Značky: vhodné, sekretázy, 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-ylamínu, inhibitory, deriváty

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/101-e20220-derivaty-67-dihydropyrazolo15-apyrazin-4-ylaminu-vhodne-ako-inhibitory-sekretazy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Deriváty 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-ylamínu vhodné ako inhibítory ?-sekretázy</a>

Podobne patenty