Zlúčeniny, kompozície a spôsoby liečenia amyloidných ochorení a synukleinopatií, ako je Alzheimerová choroba, diabetes 2.typu a Parkinsonová choroba

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález sa týka nových bis-dihydroxyfenylových zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí, farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú a ich použitia na liečenie amyloidných ochorení, najmä AB amyloidného ochorenia, ako sa pozoruje pri Alzheimerovej chorobe, IAPP amyloidného ochorenia, ako sa pozoruje pri diabete typu 2 a synukleínopatie, ako sa pozoruje pri Parkinsonovej chorobe, a na výrobu liečiv pre takúto liečbu.Alzheimerova choroba je charakterizovaná hromadením peptidu obsahujúceho 39 až 43 aminokyselín, ktorý sa označuje ako B-amyloidový proteín alebo AB, vo fibrilámej forme,vyskytujúci sa vo forme extracelulárnych amyloidových plakov a ako amyloid V stenách mozgových krvných ciev. Predpokladá sa, že ñbrilárny depozit AB amyloidu pri Alzheimerovej chorobe je škodlivý pre pacienta a neskôr vedie k toxicite a k odumieraniu nervových buniek, čo predstavuje charakteristický znak Alzheimerovej choroby. Stále viac dôkazov svedčí o tom, že amyloid, a konkrétnejšie tvorba, ukladanie, hromadenie a/alebo perzistencia AB fibríl predstavuje hlavný patogenetický faktor Alzheimerovej choroby. A navyše, okrem Alzheimerovej choroby, sa mnoho ďalších amyloidných ochorení vyznačuje tvorbou, ukladaním, hromadením a perzistenciou AB fibríl, a patria medzi nich Downov syndróm, poruchy typu kongofilnej angiopatie, medzi príklady ktorých, na ktoré sa vynález žiadnym spôsobom neobmedzuje, patrí hereditárna mozgová hemoragia Dutchovho typu,myozitída z inklúznych teliesok, dementia pugilistica, mozgové B-amyloidná angiopatia,demencia spojená s progresívnou supranukleárnou paralýzou, demencia spojená s kortikálnouParkinsonova choroba je ďalším humánnym ochorením charakterizovaným tvorbou,ukladaním, hromadením a/alebo perzistenciou depozit abnorrnálneho fibrilámeho proteínu,ktorý prejavuje mnoho charakteristík amyloidu. Predpokladá sa, že pri Parkinsonovej chorobe predstavuje hromadenie cytoplazmatických Lewyho teliesok skladajúcich sa z vlákien tvorených a-synukleínom/NAC (non-AB komponenta) dôležitým prvkom patogenézy a z tohodôvodu predstavuje i dôležitý cieľ liečby. Predpokladá sa, že nové činidlá alebo zlúčeniny, ktoré sú schopné inhibície tvorby, ukladania, hromadenia a/alebo perzistencie a-synukleínu a/alebo NAC, alebo vedú k poruche už vytvorených a-synukleínových/NAC Íibríl (alebo ich časti) predstavujú potenciálne farmaceutiká na liečbu Parkinsonovej choroby a s ňou súvisiacich synukleinopatií. NAC predstavuje 35 aminokyselinový fragment a-synukleínu,ktorý má schopnosť tvorby fibríl podobných amyloidu bud in vitro alebo vmozgovom tkanive pacientov s Parkinsonovou chorobou. NAC fragment oc-synukleínu je relatívne dôležitým cieľom liečby, pretože sa predpokladá, že táto časť a-synukleínu je najdôležitejšia pre tvorbu Lewyho teliesok, pozorovaných u všetkých pacientov s Parkinsonovou chorobou, so synukleinopatiarní a so súvisiacimi ochoreniami.Mnoho ďalších humánnych ochorení taktiež vykazuje depozíciu amyloidu a obvykle tieto ochorenia postihujú systémové orgány, (t.j. orgány alebo tkaniva nachádzajúce sa na vonkajšku centrálneho nervového systému), pričom hromadenie amyloidu vedie k orgánovej dysfunkcii alebo k zlyhaniu. Tieto amyloidné ochorenia (o ktorých bude zmienka nižšie),vedúce kvýraznému hromadeniu amyloidu vmnohých rôznych orgánoch a tkanivách, sa označujú ako systémové amyloidózy. Pri iných amyloidných ochoreniach môžu byť postihnuté jednotlivé orgány, ako pankreas u 90 pacientov s diabetom mellitus 2. typu. Predpokladá sa, že pri tomto type amyloidného ochorenia sú beta bunky v Langerhansových ostrovčekoch v pankrease poškodené hromadením fibrilámych amyloidových depozitov skladajúcich sa primárne zproteínu, ktorý sa označuje ako ostrovčekový amyloidový polypeptid (íslet amyloid polypeptide - IAPP). Predpokladá sa, že inhibícia alebo obmedzenie tvorby, ukladanie, hromadenie a perzistencia takýchto IAPP amyloidových ñbríl povedie k vzniku nového účinného spôsobu liečby diabetu 2. typu. Čo sa týka Alzheimerovej choroby,Parkinsonovej choroby a systémových amyloidných ochorení, neexistuje účinný spôsobliečby a pacient obvykle umiera v priebehu 3 až 10 rokov od vzniku ochorenia.Amyloidné ochorenia (amyloidózy) sa klasiñkujú na základe typu prítomného amyloidového proteínu, rovnako ako na základe typu základného ochorenia. Amyloidné ochorenia majú mnoho spoločných charakteristík vrátane toho, že každý amyloid sa skladá z jedinečného typu amyloidového proteínu. Medzi príklady amyloidných ochorení, na ktoré sa vynález žiadnym spôsobom neobmedzuje, patrí amyloid spojený s Alzheimerovou chorobou, Downov syndróm, hereditáma mozgová hemoragia s amyloidózou Dutchovho typu, dementia pugilistica (chronická traumatická encefalopatia), myozitída z inklúznych teliesok (Askanas etal, Ann. Neurol. 432521-560, 1993) a mierna kognitívna porucha (pri ktorej sa špecifickýamyloid označuje ako beta-amyloidový proteín alebo AB), amyloid spojený s chronickým zápalom, rôzne formy pri nádorových ochoreniach a pri familiárnej stredomorskej horúčke(pri ktorej sa špecifický amyloid označuje ako AA amyloid alebo amyloidóza spojená so zápalom), amyloid spojený s mnohopočetným myelómom a s ďalšími dyskráziami B buniek(pri ktorých sa špecifický amyloid označuje ako AL amyloid), amyloid spojený s diabetom 2. typu (pri ktorom sa špecifický amyloidový proteín označuje ako amylín alebo ostrovčekový amyloidový polypeptid (islet amyloid polypeptide - IAPP), amyloid spojený s priónovými ochoreniami, medzi ktoré patrí Creutzfeldt-Jakobova choroba, Gerstrnann-Strausslerov syndróm, kuru a Zvieracia klusavka (pri ktorej sa špecifický amyloid označuje ako PrP amyloid), amyloid spojený s chronickou hemodialýzou a so syndrómom karpálneho tunela(pri ktorom sa špecifický amyloid označuje ako oiz-mikroglobulínový amyloid), amyloid spojený so senilnou kardiálnou amyloidózou a familiámou amyloidotickou polyneuropatiou(pri ktorej sa špecifický amyloid označuje ako transtyretín alebo prealbumín) a amyloid spojený s endokrínnymi tumorrni, ako je medulámy karcinóm štítnej žľazy (pri ktorom sa špecifický amyloid označuje ako variant prokalcitonínu). Okrem toho a-synukleín, proteín,ktorý tvorí fibrily podobne amyloidu, ktorý je pozitívny pri farbení kongo červeňou a tioflavínom S (špecifické farbenie používané za účelom detekcie fibrilárnych depozitov amyloidu), tvorí súčasť Lewyho teliesok v mozgovom tkanive pacientov s Parkínsonovou chorobou, pri ochorení s Lewyho telieskami (Lewy in Handbuch der Neurologie, M. Lewandowski, ed., Springer, Berlin str. 920-933, 1912 Pollanen et al, J. Neuropath. Exp. Neurol. 522183-191, 1993 Spillantirii et al, Proc. Natl. Acad. Scí. USA-956469-6473, 1998 Arai et al, Neurosci. Lett. 259283-86, 1999), pri mnohopočetnej systémovej atrofii(Wakabayashi et al, Acta Neuropath. 962445-452, 1998), pri demencii s Lewyho telieskami, a pri variante Alzheimerovej choroby s Lewyho telieskami. Pre účely predmetu predloženého vynálezu sa Parkinsonova choroba teraz považuje za ochorenie, ktoré taktiež vykazuje charakteristiky ako amyloidné ochorenie, a to ztoho dôvodu, že Vmozgovom tkanive pacientov s týmto ochorením sa tvoria fibrily (ktoré sú pozitívne pri farbení kongo červeňou atiotlavínom S a ktoré obsahujú predovšetkým beta sekundámu štruktúru skladaného listu).Je známe, že pri systémových amyloidózach, medzi ktoré patrí amyloid spojený s chronickým ochorením, rôzne formy pri malignitách a pri famíliárnej stredomorskej horúčke (t.j. amyloidóza s AA amyloidom alebo amyloidóza pri zápalových ochoreniach) (Benson a Cohen, Arth. Rheum. 22236-42, 1979 Kamei et al, Acta Path, Jpn. 321123-133, 1982McAdam et aL, Lancet 22572-573, 1975 Metaxas, Kidney Int. 20676-685, 1981) a pri amyloidóze spojenej s mnohopočetným myelómom a s ďalšími dyskráziami B buniek (t.j. AL amyloid) (Harada et al., J. Histochem. Cytochem. 191-15, 1971), dochádza k depozicii amyloidu vrôznych orgánoch a tkanivách všeobecne ležiacich na Vonkajšku centrálneho nervového systému. Ukladanie amyloidu pri týchto ochoreniach sa môže objaviť napríklad V pečení, V srdci, V slezíne, V gastrointestinálnom trakte, V obličkách, V koži a/alebo V pľúcach(Johnson et al, N. Engl. J. Med. 321 5 l 3-518,1989). Pre Väčšinu týchto amyloidóz neexistuje liečba alebo táto liečba nie je dostatočne účinná a následky týchto ochorení môžu byť pre pacienta zhubné. Napriklad ukladanie amyloidu V obličkách môže viesť k zlyhaniu obličiek,zatiaľ čo ukladanie amyloidu V srdci môže viesť k zlyhaniu srdca. U týchto pacientov Vedie hromadenie amyloidu V systémových orgánoch následne k smrti, všeobecne V priebehu 3 až 5 rokov. Ďalšie typy amyloidóz môžu postihovať jediný orgán alebo tkanivo, ako sú napríklad depozity AB amyloidu V mozgovom tkaniVe pacientov s Alzheimerovou chorobou a s Downovým syndrómom, depozity PrP amyloidu V mozgovom tkaniVe pacientov s Creutzfeldt-Jakobovou chorobou, Gerstmann-Strausslerovým syndrómom a kuru depozity ostrovčekového amyloidu (IAPP) V Langerhansových ostrovčekoch V pankrease u 90 pacientov s diabetom 2. typu (Johnson et al, N. Engl. J. Med. 321513-518, 1989 Lab. Invest. 66522 535, 1992) depozity az-mikroglobulínového amyloidu V mediálnom nerve vedúce k vzniku syndrómu karpálneho tunela pozorovaného u chronicky hemodialyzovaných pacientov(Geyjo et al, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1292701-706, 1985 Kidney Int. 302385-390,1986) prealbumin/transtyretín amyloid pozorovaný V srdcí pacientov so senilnou kardiálnou amyloidózou a prealbumin/transtyretín amyloid pozorovaný V períférnych nervoch pacientov trpiacich familiámou amyloidotickou polyneuropatiou (Skinner a Cohen, Biochem. Biophys. Res. Comm. 991326-1332, 1981 Saraiva et al, J. Lab. Clin. Med. 1022590-603, 1983 J. Clin. Invest. 742104-119, 1984 Tawara et al, J. Lab. Clin. Med 982811-822, 1989).Alzheimerova choroba taktiež zaťažuje spoločnosť vysokými ekonomickými nákladmi. Nedávna štúdia stanovila náklady starostlivosti o jedného pacienta trpiaceho Alzheimerovou chorobou s ťažkou poruchou pamäte V domácej starostlivosti alebo V opatrovateľskom dome na viac ako 47,000 dolárov ročne (A Guide to Understanding Alzheimerĺs Disease and Related Disorders). Pri ochorení, ktoré môže trvať 2 až 20 rokov, môžu byť celkove náklady na liečbu Alzheimerovej choroby pre rodinu a pre spoločnosť ohromujúce. Ročnéekonomické náklady na liečbu Alzheimerovej choroby v Spojených Štátoch, pokiaľ ide o

MPK / Značky

MPK: C07C 215/50, C07C 39/15, C07D 498/08, C07D 333/16, A61K 31/05, C07C 43/23, C07D 213/30, C07C 235/34, C07D 213/84, C07D 487/04, C07D 217/26, C07C 49/83, C07D 207/16, A61P 25/28, C07D 295/08, C07D 231/06, C07D 263/18, C07D 471/04, C07C 49/835, C07C 39/17

Značky: 2.typu, zlúčeniny, choroba, parkinsonová, alzheimerová, ochorení, synukleinopatií, diabetes, spôsoby, liečenia, kompozície, amyloidných

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/101-e16464-zluceniny-kompozicie-a-sposoby-liecenia-amyloidnych-ochoreni-a-synukleinopatii-ako-je-alzheimerova-choroba-diabetes-2typu-a-parkinsonova-choroba.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Zlúčeniny, kompozície a spôsoby liečenia amyloidných ochorení a synukleinopatií, ako je Alzheimerová choroba, diabetes 2.typu a Parkinsonová choroba</a>

Podobne patenty