Postupy a medziprodukty

Číslo patentu: E 16399

Dátum: 18.08.2006

Autori: Tanoury Gerald, Chen Minzhang, Cochran John

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka spôsobu prípravy inhíbítorov proteázy, najmä ínhibítorov serínovej proteázy.Doteraiší stav technikyInfekcia vírusom hepatitídy C (HCV), je závažným problémom humármej medicíny, HCVje považovaný za pôvodca väčšiny prípadov non-A, non-B hepatitídy a odhaduje sa, že ľudská séro-prevalencia činí celosvetovo 3 (A. Alznamenatrti et al., Natural History of Hepatitís C, J Hepatology, 31 (Suppl. l), str. 17-24 (1999. Len v samotných Spojených štátoch amerických môžu byť infikované takmer štyri milióny jedincov (M.J. Alter et al., Epidemiology of Viral Hepatitís v United States, GastroenteroL Clin. North Am., 23, str, 437-455 (1994) M. J. AlterHepatitis C Virus Infectíon v United States, J . Hepatology, 31Pri prvom vystavení HCV sa len u asi 20 infikovaných jedincov vyvinie akútna klinická hepatitida, zatiaľ čo u iných sa zdá byť infekcia spontánne potlačená. U takmer 70prípadov ale vírus vytvára chronickú infekciu, ktorá môže trvať desiatky rokov (S. Iwarson,Natural Course of Chronic Hepatitís, F EMS Microbiology Reviews, 14, str. 201-204 (1994)D. Lavanchy, Global Surveillance a Control of Hepatitís C, J . Viral Hepatitís, 6, str. 35-47(l 999. Dlhodobá chronická infekcia môže viesť k recidivujúcemu a postupne sa zhoršujúcemu zápalu pečene, čo často vedie k závažnejšim patologických stavom, ako je cirhóza a hepatocelulámy karcínóm (M.C. Kew, Hepatitís C a Hepatocellular Carcinom,FEMS Microbiology Reviews, 14, str. 211-220 (1994) I. Saito et. al., Hepatitís C VirusInfection je Associated Development of Hepatocellular Carcinoma, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, str. 6547-6549 (1990. Bohužiaľ, oslabujúca progresiu chronickej HCV.neexistuje v širokom rozsahu účinná liečbaZlúčeniny opisovane ako inhibítory proteázy a najmä serínovej proteázy, užitočné na liečbu infekcií HCV, sú opísané v publikácii W 0 02/ 18369. V tejto publikácii sú tiež opísané spôsoby a medziprodukty na prípravu týchto zlúčenín, ktoré vedú k racemizácii niektorýchstéríckých uhlíkových centier, pozri napriklad stranu 223-22. Existuje však stále potreba nájsťekonomické spôsoby prípravy týchto zlúčenín.V publikácii W 0 02/ 18369 A 2 je opísaná zlúčenina vzorcaO N H N O Ť ° u Táto zlúčenina sa čistí chromatograñcky. BERGMEIER S. C. ET AL, TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, sv. 55, č. 26, 25. júna 1999, str. 8025-8038 opisujú syntézu bicyklických analógov prolínu za použitia fonnálne 32Predložený vynález sa týka spôsobu čistenia zlúčeniny vzorca 4a) rozpustenie zlúčeniny vzorca 4 v organickom rozpúšťadle za vzniku roztokuzlúčeniny vzorca 4 b) pridanie kyseliny k roztoku zlúčeniny vzorca 4 ac) skoncentrovanie roztoku zlúčeniny vzorca 4, za vzniku zlúčeniny v pevnej forme.Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu sa ako organické rozpúšťadlo používa metylén chlorid a ako kyselina sa používa kyselina octová.Sú opísané spôsoby a medziprodukty na výrobu bicyklických pyrrolidínových derivátov vzorca l, ktoré sú užitočné pri výrobe ínhibítorov proteáz.I (I) Vo vzorci 1 je R 3 skupina chráníaca kyselinu, ktorá môže byť odstránená za kyslých, zásaditých alebo hydrogenačných podmienok. Keď sa používa kyslé prostredie, je R 3napríklad, tetc-butyl, keď sa používa bázických podmienok, je R 3 napríklad, metyl alebo etyl, a za podmienok hydrogenácie je R 3 napríklad, benzyl.Ďalej sú opísané spôsoby a medziprodukty na pripravu zlúčeniny vzorca 2, ktorá je tiež vhodná na výrobu ínhibítorov proteáz.R 4 znamená vodík, prípadne substituovaný alifatický zvyšok, prípadne substituovanýcykloalífatický zvyšok, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný aralkyl alebo prípadne substituovaný heteroaralkylR 4 znamená vodík, prípadne substituovaný alifatický zvyšok, prípadne substituovaný aryl, pripadne substituovaný aralkyl alebo prípadne substituovaný heteroaralkyl aR 5 znamená prípadne substituovaný alifatický zvyšok, pripadne substituovaný cykloalífatickýzvyšok, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný aralkyl alebo prípadne substituovaný heteroaralkyl aleboR 4 a R 5 dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené môžu tvorit a 3- až 7 členný prípadne substituovaný cykloalífatický kruh.Spôsoby a medziprodukty opísané v tomto texte sú tiež vhodné na spôsob prípravy zlúčeniny inhíbujúcej proteázy vzorca 3 uvedeného nižšie

MPK / Značky

MPK: A61K 31/403, C07D 471/08, C07D 209/52

Značky: medziprodukty, postupy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/101-e16399-postupy-a-medziprodukty.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Postupy a medziprodukty</a>

Podobne patenty