Antagonisti CGRP receptora

Číslo patentu: E 15771

Dátum: 13.10.2010

Autori: Dubowchik Gene, Macor John, Luo Guanglin

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Vynález sa všeobecne týka nových zlúčenín vzorca I,vrátane farmaceutických prijateľných solí, ktoré sú antagonistami CGRP-receptora. Vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícii a spôsobov použitia zlúčenín v liečbe porúch súvisiacich s CGRP zahrnujúcich migrénovú bolesť hlavy,neurogénnu vazodilatáciu, neurogénny zápal, poranenia spôsobené teplom, šok obehovej sústavy, začervenanie spojené s menopauzou,pľúcne zápalové ochorenia také ako astma, a chronické obštrukčné pľúcne ochorenie (COPD).0002 S kalcitonínovým génom spojený peptid (CGRP) je prirodzene vyskytujúci sa 37-aminokyselinový peptid, prvý krát identifikovaný V roku 1982 (Amara, S. G. a kol., Science 1982,298, 240-244). Boli objavené dve formy peptidu (dCGRP a BCGRP),ktoré sa odlišujú prvou a treťou aminokyselinou u krýs a ľudí,respektíve. Peptid je rozsiahlo distribuovaný V periférnom (PNS) a aj V centrálnom nervovom systéme (CNS), principiálne je lokalizovaný v zmyslových vláknach a V centrálnych neurónoch,a plní viacero biologických účinkov, vrátane vazodilatácie.0003 Pri uvoľňovaní z bunky sa CGRP viaže na špecifický bunkový povrch G protein-kaplovaných receptorov a vykazuje svoj biologický účinok prevažne pomocou aktivácie intracelulárnej adenylačnej cyklázy (Poyner, D. R. a kol., Br J Pharmacol 1992,105, 441-7 Van Valen, F. a kol., Neurosci Lett 1990, 119, 1958.). Navrhli sa dve triedy CGRP receptorov, CGRP 1 a CGRP 2, na základe antagonistických vlastností peptidového fragmentu CGRP(8-37) a schopnosti lineárnych analógov CGRP aktivovať CGRP 2 receptory (Juaneda, C. a kol. TiPS 2000, 21, 432-438). Avšak, tu chýba molekulárny dôkaz pre CGRP 2 receptor (Brain, S. D. a kol.,TiPS 2002, 23, 51-53). CGRP 1 receptor má tri zložky (i) 7transmembránový kalcitonínovému receptoru podobný receptor(CRLR) (ii) jednoduchý transmembránový receptor aktivitu modifikujúceho proteínu typu jedna (RAMP 1) a (iii) intracelulárny receptorový komponentný proteín (RCP) (Evans B.N. a kol., J Biol Chem. 2000, 275, 31438-43). RAMP 1 je potrebný na transport CRLR k plazmatickej membráne a na naviazanie ligandu na CGRP-receptor (McLatchie, L. M. a kol., Nature 1998,393, 333-339). RCP je potrebný na signálnu transdukciu (Evans B. N. a kol., J Biol Chem. 2000, 275, 31438-43). Sú známe druhovo špecifické rozdiely V naviazaní antagonistov s malými molekulami na CGRP-receptor s typicky väčšou afinitou pozri antagonizmus ľudského receptora pre iné druhy (Brain, S. D. a kol., TiPS 2002, 23, 51-53). Aminokyselinová sekvencia RAMP 1 určuje druhovú selektivitu, najmä, aminokyselinový zvyšok Trp 74 je zodpovedný za fenotyp ľudského receptora (Mallee a kol. J Biol Chem 2002, 277, 14294-8).0004 Inhibítory V receptorovej hladine na CGRP sú postulované ako účinné V patofyziologických stavoch, V ktorých nastáva nadmerná aktivácia CGRP receptora. Niektoré z týchto stavov zahrnujú neurogénnovú vazodilatáciu, neurogénny zápal, migrénu,inú bolesť hlavy, poškodenie teplom, šok obehovej sústavy,začervenanie spôsobené menopauzou, a astmu. Aktivácia CGRP receptora bola prítomná V patogenéze migrénovej bolesti hlavy(Edvinsson L. CNS Drugs 200115(10)745-53 Williamson, D. J. Microsc. Res. Tech. 2001, 53, 167-178. Grant, A. D. Brit. J. Pharmacol. 2002, 135, 356-362.). Hladiny CGRP V sére boli zvýšené počas migrény (Goadsby PJ, a kol. Ann Neurol 199028 183-7) a liečba pomocou liečiv proti migréne vracia hladinu CGRP na normálnu úroveň pričom dôjde k uľaveniu od bolesti hlavy(Gallai V. a kol. Cephalalgia 1995 l 5 384-90). Migréna sa prejavuje zvýšenými bazálnymi CGRP hladinami V porovnaní s kontrolami (Ashina M, a kol., Pain 2000, 86(1-2)l 33-8.2000). Intravenózna CGRP infúzia vyvoláva pretrvávajúcu bolesť hlavy pri migrénach (Lassen LH, a kol. Cephalalgia 2002 Feb 22(1)54 61). Predklinické Štúdie u psov a krýs potvrdili, že systémováCGRP blokáda s peptidovým antagonistom CGRP(8-37) nepozmeňuje zostatkovú systémovú hemodynamiku či miestny prietok krvi (Shen,Y-T. a kol., J Pharmacol Exp Ther 2001, 298, 551-8). Teda, CGRPreceptorový antagonisti môžu byť súčasťou novej liečby migrény,ktorá nespôsobuje kardiovaskulárne zlyhania účinnej vazokonštrikcie spojené s neselektívnymi 5-HT 1 B/1 D agonistami,triptans (napr., sumatriptan).0005 CGRP antagonisti vykazujú účinnosť v ľudských klinických skúškach. Pozri Davis CD, Xu C. Curr Top Med Chem. 2008 8(16)1468-79 Benemei S, Nicoletti P, Capone JG, Geppetti P. Curr Opin Pharmacol. 2009 9(1)9-14. Epub 2009 Jan 20 Ho TW,Ferrari MD, Dodick DW, Galet V, Kost J, Fan X, Leibensperger H,Froman S, Assaid C, Lines C, Koppen H, Winner PK. Lancet. 2008 3722 l 15. Epub 2008 Nov 25 Ho TW, Mannix LK, Fan X, Assaid C,Furtek C, Jones CJ, Lines CR, Rapoport AM Neurology 2008 70 l 304. Epub 2007 Oct 3.0006 Agonisti CGRP receptora sú uvedený v PCT prihláške publikovanej pod ČíSlOHl W 0 2004/092166, W 0 2004/092168, a W 0 2007/120590.0007 Vynález poskytuje technické výhody, napríklad, zlúčeniny sú nové a inhibujú CGRP. Okrem toho, zlúčeniny poskytujú výhody pre farmaceutické použitie, napriklad, s ohľadom na jeden alebo viacero ich mechanizmov účinkov, naviazanie, inhibičný účinok,cielenú selektivitu, rozpustnosť, bezpečnostné profily, alebo0008 Vynález zahrnuje série CGRP antagonistických zlúčenín vrátane ich farmaceuticky prijateľných solí, kompozicií,spôsobov ich výroby, a ich použitia na terapeutickú liečbu.0009 Jeden aspekt vynálezu sa týka zlúčeniny vzorca IR 2 je piperidinyl substituovaný jedným substituentom vybraným zoÄL o o o D fi NH áNuNH (NuNH ř E NH É. a ý R R/AR n AW R 3/ R l n

MPK / Značky

MPK: C07D 471/04, C07D 471/10, A61P 25/06, A61K 31/4747, A61K 31/4745, A61P 11/06, C07D 471/20, A61K 31/517, A61K 31/519, A61K 31/4704, A61K 31/551, C07D 401/12, A61K 31/473

Značky: antagonisti, receptora

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/100-e15771-antagonisti-cgrp-receptora.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Antagonisti CGRP receptora</a>

Podobne patenty