S-Mirtazapín na liečenie návalu horúčavy

Číslo patentu: E 6170

Dátum: 14.11.2005

Autori: Peeters Bernardus, Adang Anton Egbert Peter

Je ešte 2 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Vynález sa týka čistého S-mirtazapínu na použitie na liečenie návalov horúčavy.0002 Dobre známou ťažkosťou počas a po menopauze žien je symptóm vzplanutia tepla, návalu horúčavy alebo nočného chorobného potenia. Tieto výrazy sa vzťahujú na náhle pocity tepla alebo pálčivé bolesti, ktoré začínajú v hlave a v oblasti šije a potom sa šíria, často vo vlnách, do celého tela. Ihneď potom sa zvyčajne pozorujú objektívne prejavy úbytku telesného tepla potenim a zvyčajne sa pozoruje periférna vazodilatácia (Freedman Physiology of hot flashes Am. J. Human Biology, zv. 13, strany 453-464, 2001).0003 Uvedené symptómy sa prejavujú u značnej väčšiny postmenopauzálnych žien, prevažne u 60 až 80 žien vzápadných spoločenstvách. Priememý vek nástupu je približne 51 rokov. Ťažkosti nastávajú tiež u žien po ovariektómii, pričom prevalenciaje približne 90 .0004 Adekvátna liečba je hormonálna substitučná terapia s estrogénmi, ale uvedená liečba nemôže pokračovať do vyššieho veku (Johnson 1998, Menopause and hormone replacement therapy, Med. Clin. North Am 82 297-320). 0005 Nehorrnonálna liečba liekmi sľubuje poskytnutie bezpečnejšieho spôsobu liečenia. Boli publikované skúsenosti s niektorými liekmi, z ktorých možno ako príklady uviesť fluoxetín, paroxetin a mirtazapín (Heath a Plouffe, 1999, EP 0943329 Stearns a další Paroxetine controlled release in the treatment of menopausal hot flashes 2003 JAMA zv. 289 strany 2827-2834 Loprinzi a ďalší,Phase lll Evaluation of Fluoxetine for treatment of Hot Flashes, J. Clin. Oncology, zv. 20 strany 1578-1583, 2002 Waldinger M.D, Berendsen H.H.G., Schweitzer D.H., Treatment of hot flushes with mirtazapine 4 case studies. Maturitas 2000, 36,165-168 Berendsen, Maturitas zv. 36, strany 155-164, 2000 Plouffe a ďalší, Delaware Medical Journal 69 strany 481-482, 1997, Roth a Scher,Psycho-Oncology 7, strany 129-132, 1998, a Stearns a další, Annals of Oncology 11, strany 17-22,2000 Berendsen, Kloosterboer, Oestradiol and mirtazapine restore the disturbed tail-temperature of oestrogen-deficient rats. European Journal of Pharrnacology 2003 482 329-333 Perez a další,The Journal of supportive oncology, zv. 2, číslo 1, 2004, strany 50-56).0006 Vynález prispieva do uvedenej oblasti tým, že využitím výberu S-enantioméru mirtazapínu ako liečiva na liečbu návalov horúčavy sa dosiahnu dalej uvedené výhody. Kombinácia jeho famiakologických vlastností, ako je a receptorová blokáda, selektívna serotonínová receptorováa metabolických vlastností, ich medicínske účinky ako je zlepšenie kvality spánku, ich vplyvy proti bolesti hlavy a ich protidepresívne vlastnosti, tvoria jedinečnú kombináciu vlastností na liečbu návalov honłčavy. Nepredpokladalo sa, že silnejší z dvoch enantiomérov mirtazapínu ag-adrenoreceptorový antagonista je pri uvedenom použití tak účinnou zlúčeninou, tým viac, že iný o antagonista yohimbí n vyvoláva zvýšené teploty a že az agonista klonidín zmierňuje návaly tepla u žien (pozri Freedman, cit. hore). Nijako sa neočakávalo, že silnejší z dvoch enantiomérov mirtazapínu 5-HT 2 serotonínový receptorový antagonista je tak účinnou zlúčeninou pre uvedené použitie tým viac, že sa opisuje skôr aktivácia ako antagonizmus centrálnych 5-HTzA receptorov pri obnove nárastu teploty na modeli potkanov s termoregulačnou dysfunkciou, vyvolanou ovariektómiou (Sipe a další, Brain Research, zv. 1028, strany 191-202, 2004). Vynález potom poskytuje liek na báze mirtazapínu na použitie na liečenie návalov horúčavy, vyznačujúci sa tým, že liek ako účinnú zložku obsahuje čistý S-mirtazepín. V inom uskutočnení sa vynález týka použitia S-mirtazapínu na výrobu lieku na liečenie návalov horúčavy.0007 Učinok liečby návalu tepla liekom podľa tohto vynálezu treba chápať tak, že je to účinok,ktorý možno ukázať na jednotlivom pacientovi, a/alebo ako skupinový účinok. Celkový skupinový účinok nevylučuje, že výhodný prínos lieku sa neprejaví u všetkých osôb v skupine. Výsledok liečby možno pozorovať ako zníženú frekvenciu návalov horúčavy alebo ako zníženie intenzity návalov horúčavy. Separácia S-mirtazapinu na uvedené použitie má výhodu v tom, že zlepšuje terapeutické okno alebo kvalitu života. Ked je čistý S-mirtazapín účinný v menších dávkach ako doterajšie dávky mirtazapínu a sú sprevádzané nepriaznivými účinkami na úrovni doterajších dávok racemického mirtazapínu, výsledkom je väčšie terapeutické okno. Ked sú vedľajšie účinky nižšie v porovnaní súčínnosťou na Iiečené symptómy, výsledok možno vidieť vziepšení subjektívneho hodnotenia kvality života alebo v zlepšenej kompliancii pacienta.0008 Pretože liečba podľa tohto vynálezu nie je založená na hormonálnej substitučnej terapii,použije sa preto podľa tohto vynálezu najmä v podmienkach, v ktorých je liečba hormónmi alebo agonistom honnonálneho receptora spojená s vyšším rizikom. Preto jedným hľadiskom tohto vynálezu je, že umožňuje uvedenú liečbu využiť aj u pacientov s návalmi horúčavy, rizikovými prehormonálne závislý rast nádoru. Z hľadiska rastu nádoru závislého od estrogénu sú títo pacienti skupinou pacientov po ovariektómii.Ďalšie hradisko tohto vynálezu je, že umožňuje liečbu návalov horúčavy u pacientov so škodlivými feminizujúcimi odozvami na estrogény. Liečbu návalov tepla s S-mirtazapínom možno použiť zvlášť u mužských pacientov, funkčne alebo farmakologicky kastrovaných, za účelom odstránenia endogénnych androgénov.Návaly tepla sa prejavujú nielen ako ťažkosti počas menopauzy, ale u niektorých žien počas určitých časových úsekov menštruačného cyklu, napriklad pred a počas dni menštruácie. Z hľadiska tohto vynálezu za uvedených okolnosti je možnosť veľmi dobrej nehormonálnej liečby návalov horúčavy s S-mirtazapínom.Výrazy použité v tomto opise sú v zhode s ich všeobecným ponímanim.0009 Na účely podľa tohto vynálezu možno S-mírtazapín použiť ako voľnú bázu alebo ako adičnú sol jednej alebo viacerých, všeobecne prípustných kyselín. Tieto zlúčeniny možno použiť v čistej fomie alebo ako zmes s farrnaceutickými expicientrní.Význam výrazu čistý ako charakteristiky čistého S-mirtazapínu sa vzťahuje na enantiomérnu čistotu celkovej mirlazapinovej zložky lieku podľa tohto vynálezu. Výraz čistota znamená, že terapeutícký účinok mírtazapínu v lieku je založený na pôsobení S-mirtazapínovej zložky lieku proti symptómom návalu tepla, bez príspevku R-enantioméru. To by bola situácia, ked viac ako 80 celkového obsahu mírtazapínu v lieku je S-mirtazapln, hoci výhodnejšia je vyššia čistota, napríklad 90 alebo 95 , alebo 99 , alebo 99,5 z celkového obsahu mírtazapínu.Množstvo S-mirtazapínu, tu označované tiež ako množstvo účinnej zložky, ktoré je potrebné, aby sa dosiahol terapeutický účinok, bude sa samozrejme meniť podľa použitej jednotlivej zlúčeniny,spôsobu podávania, veku, stavu a ďalších okolností príjemcu. Pokiaľ sa jednotlivo neuvádza inak,množstvá mírtazapínu, určené v tomto opise sa vzťahujú na množstvá voľnej bázy mírtazapínu. 0010 Vhodná denná dávka bude v rozmedzí 0,5 až 140 mg počítané na hmotnostný obsah bázy,na príjemcu a deň, výhodne v rozmedzí 1 až 30 mg, alebo výhodnejšie v rozmedzí 1 až 10 mg bázy na príjemcu a deň. Vo všeobecnosti, parenterálne podávanie vyžaduje nižšie dávkovania ako iné spôsoby podávania, ktoré sú viac závislé od absorpcie. Akekolvek, denné dávky sú medzi 0,01 a 3 mg/kg telesnej hmotnosti príjemcu. Príjemca je žena alebo muž, prijlmajúci dávku S-rnirtazapínu na liečbu návalov horúčavy.V prípade vzniku a vývoja tolerancie možno liečbu dalej optimalizovať v priebehu chronickej liečby u ľudí až 5 násobným zvýšením dávky. Požadovanú dávku možno prezentovať ako jednu, dve, tri alebo viac čiastkových dávok, podávaných v prímeraných intervaloch cez deň. Liečba môže byť jednodenná podľa uváženia pacienta spôsobom ak treba, alebo počas určenej obmedzenej Iiečebnej periódy, určenej počtom dní, týždňov alebo mesiacov. Nie je vylúčené, aby liek podľa tohto vynálezu obsahoval tiež inú účinnú zložku umožňujúcu kombinovanú liečbu, hoci je vylúčené,aby to bola kombinácia s R-mirtazapínom, určená pre akýkoľvek kombinovaný účinok.Zatiaľ čo účinnú zložku možno podávať samostatnú, je výhodné, akje účinná zložka prezentovaná ako farmaceutický prostriedok. Podľa uvedeného tento vynález dalej zahŕňa fannaceutický prostriedok na použitie na liečenie návalov horúčavy, obsahujúci čistý S-mirtazapin spolu sfarrnaceuticky prípustným nosičom avoliteľne s dalšími terapeutickými látkami. Nosič musí byť prípustný v tom zmysle, že je kompatibilný sostatnými konštituujúcimi a pomocnými zložkami prostriedku a nemá nepriaznivý účinok na príjemcu. Vhodné excipíenty a pomocné látky sú opisané napriklad v Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. vydanie Editori A. Wade a P.J.Weller,American Pharmaceutical Association, Washington, The Phannaceutical Press, London, 1994. Vynález ďalej zahŕňa farmaceutický prostriedok ako je oplsané hore, v kombinácii sobalovým materiálom, vhodným pre farmaceutické prostriedky uvedený obalový materiál zahŕňa pokyny na použitie farmaceutického prostriedku na liečbu návalov horúčavy.0011 Prostriedky zahŕňajú také prostriedky, ktoré sú vhodné na perorálne alebo vaginálne podávanie. Prostriedky možno pripraviť ktorýmkoľvek zo spôsobov, známych vo farmácii, napríklad spôsobmi opísanými v Gennaro a ďalší, Remmington The Science and Practice of Phannacy, 20. vydanie, Líppincott, Williams a Wilkins, 2000 pozri osobitne časť 5. farmaceutické výroba. Uvedené spôsoby zahŕňajú krok privedenía účinnej zložky do spojenia s nosičom, ktorý pozostáva zjednej alebo viacerých pomocných látok. Pomocné látky zahŕňajú látky bežne v oblasti farmácíe ako sú plnivá, spojivá, riedidlá, látky podporujúce rozpadavosť, mazivá, farbivá, chuťové prísady a zmáčadlá.0012 Prostriedky na perorálne podávanie možno prezentovať ako diskrétne jednotky, ako sú tablety alebo kapsuly, z ktorých každá obsahuje určené množstvo účinnej zložky ako prášky alebo.-3 granuláty ako roztoky alebo suspenzie. Účínnú zložku možno prezentovať tiež ako bolus alebo pastu, alebo môže byt obsiahnutá v lipozómoch alebo mikročasticiach.0013 Parenterálne (napríklad subkutánne) formulácia možno prezentovať tiež ako formulácia s vhodne riadeným uvoíñovaním liečiva, napriklad v.zariadenl ako je Minipumpm.0014 S-mirtazapín možno pripraviť viacerými spôsobmi, napríklad čistením z racemickej zmesi mirtazapínu. Mirtazapín možno pripraviť spôsobom opisaným v patente US 4 062 848. S-mirtazapí n možno získať tiež stereoselektívnou syntézou.0015 Na ilustráciu sú uvedené nasledujúce príklady.0016 Vplyv maleátovej soli S-mirtazapínu proti návalom horúčavy sa meral na zvieraoom modeli. Model je založený na pozorovaní, že pokles teploty pokožky chvosta potkanov pri prenose z pokoja do aktívnej fázy je po ovariektómii oslabený. Merala sa tiež lokomotorická aktivita pozorovaných potkanov.U potkanov sa zistilo, že pokles teploty pokožky chvosta počas prenosu z pasívnej (svetlo) do aktívnej (tma) periódyje po odstránení estrogénu ovariektómiou oslabený. Rozdiel medzi potkanmi po ovariektómii a simulovane operovanými potkanmi sa v aktívnej perióde vyrovnal liečbou estradiolom, čo poukazuje že vplyv na teplotu pokožky chvosta je spôsobovaný odstránením estrogénu ovariektómiou.0017 Štúdie sa uskutočnili zhodne s Usmernením pre výskum na zvieratách Holandskej vlády.0018 Teplota pokožky chvosta sa merala spoužitím telemetrického systému od Data Science lntemational (DSI), divízia Transoma Medical. lnc., USA.Uvedený systém tvoria implantovateíné bezdrôtové vysielače (TA 10 TA-F 40 WIT P), prijímače(RPC-1 a TLA 1020), matrice výmeny údajov (DEM) a zber údajov a analýza systému (DQ ART 2.2 silver version). ~Vysielač obsahuje henneticly uzavreté plastové puzdro, obalené biokompatibílným silastovým povlakom, s objemom menším ako 3,5 ml (3,5 cc) a o hmotnosti približne 7 g.Každý vysielač obsahuje batériu, zosilňovač. rádiofrekvenčnú elektroniku (na telemetrický prenos teploty a údajov o aktivite) a magnetický aktívovatelný spínač, ktorý umožňuje zapínanie a vypínanie zariadenia. Vysielač obsahuje 13 cm dlhú termistorovú sondu s upraveným teplotným hrotom. .0019 Maleát S-mirtazapínu sa rozpustil v 0.9-nom roztoku soli s 5 mulgofénuTM. Zlúčenina a vehikulum sa podávali intraperitoneálne. Skupiny s placebom a ovariektomizované(OVX)/placebo dostali 2 ml/kg/deň roztoku soli a skupiny liečené zlúčeninou dostali 10, 30 alebo 100 mg/kg/deň v objeme 2 mI/kg/deň. Tu uvedené množstvá sa vzťahujú na hmotnost maleátovej soli Smirtazapínu.0020 Samičky potkanov z kmeňa CrlWU, hmotnosti 225 až 250 g boli dodané firmou CPB Harlan,Holandsko. Potkany sa chovali v klietkach Macrolonm (38 x 22 x 15 cm) pojednom, s pilinami ako podstielkou a s Enviro Dry úpravou klietky. Deň po prichode potkany podstúpili ovariektómiu alebo boli simulovane operované a intraperitoneálne sa pod izofluránovou anestézou implantoval vysielač. Po operácii boli potkany umiestnené v miestnosti s kontrolovanou teplotou (21,5 i 1 °C) a s prispôsobeným cyklom svetlo/tma (vypnutie svetla V 930 hodín, zapnutie svetla v 1930 hodín). Na zotavenie po operácií a na adaptáciu na cyklus svetlo/tma boli potkany ponechané v pokoji najmenej 2 týždne. Potrava avoda sa podávali ad Iibitum. Potkany sa opakovane použili V nasledujúcich pokusoch s intervalom najmenej dva týždne medzi periódami liečby.0021 Vysielače TA 10 TA-F 40 WTP sa sterilizovali 16 hodinovým uložením v 2-nom glutaraldehyde. Potom sa osprchovali a uchovávali v 70-nom etanole až do implantácie. Pred operáciou sa opláchli sterilným roztokom soli.0022 Pravá a ľavá slabina a zadná časť chrbta nad chvostom s implantátom boli oholené. Anestéza potkanov sa uskutočnila s izofluoránom (FORENE°/1-chlór-2,2,2,-trifIuóretyl-difluórmetyléter, Abbott). Operačné pole bolo dezintikované s Hibicetom (1,5 hmotn./obj. chlórhexidíndiglukonát a 1.5 hmotn./obj. cetrimid). Potkany boli alebo bilaterálne ovariektomizované (OVX) alebo simulovane operované. Rez uskutočnený na pravej slabine sa využil tiež na implantovanie vysielača do peritoneálnej dutiny. Pri zatváraní brušnej dutiny sa vysielač fixoval stehmi do brušných svalov. Na chrbte potkana vo výške bedier sa urobil malý rez v koži, kam sa vložila-4 termistorová sonda s hrotom. Odtiaľ sa sonda viedla pod kožou do chvosta, do vzdialenosti asi 2 cm od koreňa chvosta. Sonda sa ñxovala stehmi v svaloch biceps femoris. Operácia sa ukončila zatvorením kože svorkami. Ihneď po operácii boli potkany ošetrené analgetikom buprenorfínom 50 g/kg sc (Temgesic°. Schering/Plough). .0023 Z OVX skupín sa náhodným výberom vytvorili liečebné skupiny. Potkany sa intraperitoneálne injektovali vehikuiom alebo maleát S-mirtazapinom, raz za deň o 1100, počas periódy 5 dní. Každých 5 minút sa potkanom nepretržite merala teplota kože chvosta a Iokomotorická aktivita, ale výpočet liečebných účinkov sa uskutočnil iba z meraní medzi 1200 a 1400 hodín (kedy sa pozoroval najväčší vplyv S-mirtazapínu). Počas tejto periódy potkany ostávali celkom nerušené. Pred 930 (čas vypnutia svetla) sa potkany mohli ošetrovať.Telesná hmotnosť potkanov sa stanovovala pred a po liečebnej perióde.Údaje z pokusov sa vyjadrili ako priemerné hodnoty t SEM, pokiaľ sa jednotlivo neuvádza inak. Na test štatistickej významnosti sa použila analýza Analysis of Variance (ANOVA). Dáta sa Iogaritmicky transformovali na normalizovanie variácií. Hodnota s P 0,05 sa považovala za významnú.Údaje sa zberali od každého potkana počas 7 sekúnd každých 5 minút počas dvoch hodín začínajú hodinu po podaní lieku (1100 hodín). Vypočítal sa priemer teplôt kože chvosta počas tohto 2 hodinového intervalu. Ďalej sa počltali priemery skupín spolu s hodnotami štandardných odchýlok priemerov (SEM). Teplota kože chvosta sa vyjadrovala v stupňoch Celsia (°C) a Iokomotorická aktivita v počtoch impulzov za minútu (cpm).Počet zvierat V jednotlivých hodnotených skupinách bol rôzny, bol medzi 5 až 8 zvierat v skupine.0024 Výsledky ukazujú vplyvy liečby na teplotu kože chvosta (TST) a na lokomotorickú aktivitu ovanektomizovaných potkanov.Výsledky ukazujú. že dávka 30 mg/kg, ale nie 10 mglkg, maleátu S-mirtazaplnu obnovuje útlm s OVX-vyvolaný pokles teploty kože chvosta. Lokomotorická aktivita sa znížila po dávke 30 mg/kg,ale tento vplyv nebol štatisticky významný.0025 V pokuse 1 sa maleát S-mirtazapínu skúšal v dávke 10 mg/kg/deň intraperitoneálne počas 5 dní. Získali sa údaje o priemernej hodnote l SEM teplôt kože chvosta OVX potkanov na začiatku(priememá hodnota za 3 dni pred zahájením liečby), počas podávania S-mirtazaplnu dávkou 10 mg/kg/deň i.p. a počas dvoch dnl po ukončení liečby. Maleát S-mirtazapínu spôsobil zvýšenie TST o približne 2 C po prvom dni liečby a ostala na významne vyššej hladine počas liečebnej periódy v porovnaní so skupinou simulovaných/placebo av porovnaní s OVX v deň 4. Vdeň 5 nemal maleát S-mirtazapínu žiaden účinok na teplotu kože chvosta. Po skončení liečby sa TST vo všetkých skupinách vrátila na normálne hodnoty pre OVX potkany, približne na 29 °C. Lokomotorická aktivita simulovane operovaných a ovariektomizovaných potkanov liečených vehikuiom kolísala počas pokusu okolo 1,0 cpm. Maleát S-mirtazapinu spôsobil významné zníženie lokomotorickej aktivity pri porovnávani so simulovane operovanou placebo skupinou v deň 3.Ak sa porovná OVX/placebo skupina so skupinou maleát S-mirtazapínu, nevidno žiaden významný vplyv na lokomotorickú aktivitu pri dávke 10 mg/kg i.p. a nevidno žiaden významný vplyv na telesnú hmotnosť (BW) liečených potkanov. 0026 V pokuse 2 sa hodnotil vplyv maleátu S-mirtazapínu v rozmedzí dávok 10, 30 a 100 mg/kg/deň intraperitoneálne počas 5 dnl.Dávkou 10 mg/kg sa zvýšila TST o 1 až 3 °C po prvej liečbe a ostala na významne vyššej hladine v deň 2 a 3 počas Iiečebnej periódy v porovnaní s OVX potkanmi. Po skončení liečby sa TST vrátila na normálne TST hodnoty OVX potkanov na okolo 28 - 29 °C.Dávkami 30 a 100 mg/kg i.p. sa významne obnovil pokles TST. Od dňa 2 dalej, dávky maleátu S-mirtazapínu 30 mg/kg a 100 mg/kg i.p. spôsobili nižšie TST (2 - 4 °C) ako v simulovane operovaných -placebo skupine. Pri 30 mg/kg i.p. v deň 5 bola TST štatisticky významne odlišná od simulovane operovanej placebo skupiny.0027 Po ukončení liečby v skupine s dávkovaním 30 mg/kg i.p. sa TST vrátila do normálnych hodnôt OVX potkanov, kým v skupine s dávkovaním 100 mg/kg i.p. TST ostala do dvoch dni po ukončení liečby na nižšej úrovni.Po liečbe uplynulých 5 dní nemala najnižšia dávka (10 mg/kg) nijaký vplyv pri porovnani s OVX skupinou potkanov. Dávkovanim 30 a 100 mg/kg i.p. sa zaznamenal významný pokles TST v porovnaní s OVX skupinou. V skupine s dávkou 30 mg/kg i.p. bola TST tiež štatisticky významne pod skupinou simulovane operovaných.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/55, A61P 15/00

Značky: s-mirtazapín, liečenie, návalu, horúčavy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/10-e6170-s-mirtazapin-na-liecenie-navalu-horucavy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">S-Mirtazapín na liečenie návalu horúčavy</a>

Podobne patenty