Polymorfné formy GABAA agonistov

Číslo patentu: E 4557

Dátum: 28.01.2005

Autor: Cooper Vincent Brett

Je ešte 2 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka nových polymorfných foriem zlúčeniny 4,5,6,7-tetrahydroizoxazoIo 5,4-cpyridľn-3-ol tak v bezvodom. ako aj hydratovanom stave. Vynález sa ďalej týka fannaceutických kompozlcil obsahujúcich uvedené polymorfné formy ako aktlvnu ingredienciu,s použitím uvedených polymorfných zmesi v medlclne a spôsobov prípravy uvedených polymorfných foriem.0002 Zlúčenina 4,5,6,7-tetrahydroizoxazoIo 5,4-cpyridín-3-ol (taktiež známa ako THIP alebo gaboxadol a v ďalšom uvádzanà ako gaboxadol) je známym agonistom receptoru GABAA(napriklad pozrite EP 0 000 338) a preto sa navrhuje na použitie na liečenie širokej škály neurologických apsychiatrických chorôb ako je epilepsie, Parkinsonova choroba, schízofrénia a Huntingtonova choroba. Celkom nedávno bolo oplsané použitie gaboxadolu na liečenie porúch spánku (W 0 97/02813) a predmenštruačného syndrómu (W 0 02/40009) a zistenie, že gaboxadol je zvlášť silný antagonista receptorov GABAA, zahŕňajúcich podjednotky o 4 a ö (Brown a spol., British J. Phannacol., 136, 965-74 (2002.0003 Ďalšie indikácie, pre ktoré gaboxadol môže byť vhodný, zahŕňajú choroby sluchu (hlavne hućanie v ušiach), vestibulárne ochorenia, syndrom poruchy pozornosti sprevádzaný hyperaktivitou,tremor a syndróm nepokojných nôh.0004 Príprava gaboxadolu je oplsaná v EP 0 000 338, jednak ako voľná báza, ako aj ako kyslá adićná soľ (hlavne hydrobromid), avšak neuvádzajú sa hydratované formy a hydrobromid je forma používaná pre farmakologické testovanie oplsané v EP 0 000 338.0005 Gaboxadol sa komerčne predáva (napriklad spoločnosťou Sigma) vo forme hydrochloridovej soli a W 0 01/22941 a W 0 02/094225 uvádzajú granulované farmaceutické kompozlcie obsahujúce gaboxadol vo forme hydrochloridovej soli.0006 Ako je detailne uvedené v W 0 021094255, použlvanle kyslých adičných soll gaboxadolu ako je hydrochlorid pri výrobe farmaceutických foriem orálneho dávkovania, ako sú tabletky, spôsobuje problémy skorôziou, ked sa využívajú konvenćné technológie azariadenia. Preto je potreba nových foriem gaboxadolu, vhodných na zabudovanie do farmaceutických fonnulácil orálneho dávkovania.0007 Podľa vynálezu vjeho prvom predmete sa poskytuje zlúčenina monohydrát gaboxadolu v kryštalickej forme, ktorá je vybratá z(a) formy l, ktorá je charakterizovaná róntgenovým práškovým difrakčným spektrom hodnôt 20 pomocou žiarenia CuKo, ktoré má pík pri 11,5 ° a(b) fomry Il, ktorá je charakterizovaná röntgenovým práškovým difrakčným spektrom hodnôt 29 pomocou žiarenia CuKa, ktoré má plk pri 25,2 °.0008 Podľa druhého predmetu vynálezu sa poskytuje zlúčenina anhydrát gaboxadolu v kryštalickej forme, ktorá je vybratá z(a) formy l, ktorá je charakterizovaná röntgenovým práškovým difrakčným spektrom hodnôt 20 pomocou žiarenia CuKa, ktoré má plk pri 12,8 a(b) formy Il, ktorá je charakterizovaná röntgenovým práškovým difrakčným spektrom hodnôt 29 pomocou žiarenia CuKo, ktoré má plk pri jednom alebo viacerých z 16,0, 24,7 a 28,4 °.0009 Podľa tretieho predmetu vynálezu sa poskytuje spôsob prípravy kryštalického monohydrátu gaboxadolu vo forme I, ako je definovaná vyššie, ktorý zahŕňa kroky(a) rozpustenie kyslej edičnej soli gaboxadolu vo vode(b) pridanie dostatku zásady, aby sa zabezpečilo pH okolo 6,5 a(c) okamžité zozbieranie výsledného precipitátu.0010 Podľa štvrtého predmetu vynálezu sa poskytuje spôsob prípravy kryštalického monohydrátu gaboxadolu vo forme II, ako je definovaná vyššie, ktorý zahŕňa kroky(a) rozpustenie kyslej adičnej soli gaboxadolu vo vode(b) pridanie dostatku zásady, aby sa zabezpečila pH okolo 6,5(c) starnutie výslednej zmesi na najmenej 12 hodln a(d) zozbieranie výslednej tuhej látky.0011 Podľa piateho predmetu vynálezu sa poskytuje sposob prípravy kryštalickeho anhydrátu gaboxadolu formy I, ako je definovaná vyššie, ohrevom kryštalického monohydrátu gaboxadolu formy I pri teplote nad 100 C pri atmosferickom tlaku.0012 Podľa šiesteho uskutočnenia vynálezu sa poskytuje sposob prípravy kryštalického anhydrátu gaboxadolu formy II ako je definovaná vyššie ohrevom kryštalickeho monohydrátu gaboxadolu formy II pri teplote nad 100 C pri atmosférickom tlaku.0013 Podľa siedmeho predmetu vynálezu sa poskytuje sposob prípravy kryštalického anhydrátu gaboxadolu formy Il ako je deñnovaná vyššie miešanim suspenzie anhydrátu gaboxadolu formy I ako je definovaná vyššie v etanole pri okolitej teplote.0014 Aby sa zabránilo akýmkoľvek pochybnostiam, gaboxadol, ako sa tu používa, znamená,voľnú bázu 4,5,6,7-tetrahydroizoxazolo 5,4-cpyridin-3-olu, o ktorej sa domnievame, že existuje ako0015 Ked sa kyslá adičná soľ gaboxadolu ako hydrochlorid alebo hydrobromld (výhodne hydrochlorid) rozpustl vo vode a neutralizuje s vhodnou zásadou (napriklad hydroxid sodný,hydroxid draselný, alebo vo vode rozpustný terciámy amin, výhodne trietylamin), monohydrát gaboxadolu precipituje do kryštalickej formy, tu označovanej ako fomia l. Rovnaký produkt sa získa,ak sa neutralizácia vykonáva vo vodno-organíckej zmesí pomocou hydroxidu sodného ako zásady,výhodne pri približne 0 °C. Organicka zložka zmesi je typicky alkohol (napriklad n-propanol alebo 2,2,2-trifluóretanol), alebo s vodou miešateľné rozpúšfadlo ako je acetón, tetrahydrofurán,dimetoxyetán, N-metylpyrolidon alebo N,N-dimetylacetamid. Obsah vody vzmesi je typicky v rozsahu od 30 do 70 , výhodne od 40 do 50 . pH po neutralizácii je typicky 6,5 l 0,5,výhodne 6,5. Táto kryštalická forma sa vyznačuje röntgenovým práškovým difrakčným spektrom,ktoré má plk pri 11,5 ° (29). Ostatné piky, ktoré môžu byť navyše prítomné, zahŕňajú piky pri 18,1 23,2 24,9 26,7 alalebo 35,1 °. Röntgenové práškové difrakčné spektrum tejto kryštalickej formy sa dalej vyznačuje medzirovinnými vzdialenosťami d 7,6 3,8 3,6 3,3 2,5 a 2,4 A. Táto kryštalická forma sa dalej vyznačuje krivkou DSC (diferenćná skenovacia kalorimetria), ktorá zobrazuje endotermu pri približne 108 C (pik) s extrapolovaným nábehom pri približne 89 °C a exotermu pri približne 248 °C (pik) s extrapolovaným nábehom pri približne 241 °C. Tato kryštalická forma sa dalej vyznačuje krivkou TGA (termická gravimetrická analýza), ktorá zobrazuje stratu hmotnosti 11,18 medzi 50 °C a 125 °C v súlade so stratou jedneho móloveho ekvivalentu vody, za ktorou nasleduje ďalšia strata hmotnosti (rozklad) pri približne 250 °C. Táto kryštalická forma sa ďalej vyznačuje chemickými posunmi 16,4 40,2 102,8 159,4 a 172,7 ppm pri C NMR tuhej fázy s odkazom na hodnotu 176,03 ppm pre karbonylový pik glycinu.0016 Vyššie oplsaný monohydrat gaboxadolu formy l sa získava, keď sa hydrochlorid gaboxadolu(alebo ina adičná soľ) neutralizuje vo vodnom roztoku a výsledný precipitát sa okamžite zozbiera. Pod okamžite sa mysli, že nie je významné oneskorenie medzi koncom neutralizačného procesu a zhromaždením tuhej látky, krátka doba miešania po pridaní neutralizačnej zásady je tolerovatelná napriklad do približne 1 hodiny.0017 Avšak, ak sa spočiatku vytvorený precipitát nechá starnúť dlhšiu dobu, napríklad miešanim zmesi po niekoľko hodin, výhodne cez noc alebo dlhšie, vytvorí sa monohydrát gaboxadolu odlišnej kryštalickej formy (tu označovanej ako forma II). Táto kryštalická forma sa vyznačuje röntgenovým práškovým difrakćným spektrom, ktore má pik pri 25,2 °(20). Ostatné plky, ktoré môžu byť navyše prítomné, obsahujú piky pri 14,0 19,0 21,6 24,8 26,7 alalebo 27,8. Röntgenové práškove difrakćné spektrum tejto kryštalickej formy sa ďalej vyznačuje medzirovinnými vzdia|enostami d 7,6 6,3 5,7 4,7 4,1 a 3,5 A. Táto kryštalická forma sa dalej vyznačuje krivkou DSC, ktorá zobrazuje endotermu pri približne 114 °C (pik) s extrapolovaným nábehom pri približne 107 °C a exotermu pri približne 255 °C (pĺk) s extrapolovaným nábehom pri približne 247 °C, Tato kryštalická forma sa ďalej vyznačuje krivkou TGA (termická gravimetrická analýza), ktora zobrazuje stratu hmotnosti 10,13 medzi 75 °C a 125 C v súlade so stratou jedneho mólového ekvivalentu vody, za ktorou nasleduje ďalšia strata hmotnosti (rozklad) pri približne 250 °C. Táto kryštalickáforma sa dalej vyznačuje chemickými posunmi 17,5 40,3 102,2 158,5 a 172,5 ppm tuhej látky pri 1 °C NMR tuhej fázy s odkazom na hodnotu 176,03 ppm pre karbonylový pík glycínu.0018 Vyššie oplsanú konverziu monohydrátu gaboxadolu formy lna monohydrát gaboxadolu formy ll sa urýchľuje pridaním do miešanej zmesi alkoholu (výhodne ízopropanolu) alalebo násadových kryštálov autentického monohydrátu gaboxadolu formy Il. Preto alternatívny spôsob prípravy kryštalického monohydrátu gaboxadolu formy Il zahŕňa kroky(a) rozpustenie kyslej edičnej soli gaboxadolu vo vode(b) pridanie dostatku zásady, aby sa zabezpečila pH približne 6,5(c) pridanie ízopropanolu do zmesi a0019 Všetky vyššie uvedené operácie sa typicky vykonávajú pri okolitej teplote. Výhodná zásada je vodný hydroxid sodný. V kroku (b) sa násadové kryštály autentického monohydrátu gaboxadolu formy ll výhodne pridali po približne 0,3-0,4 ekvivalentoch zásady. V kroku (c) výhodne sa pomaly pridáva rovnaký objem ízopropanolu. Po pridaní ízopropanolu sa zmes výhodne nechá starnút najmenej 1 h. Kal získaný po kroku (c) možno ak je treba mechanicky upravovať za mokra, aby sa nastavila distribúcia velkosti častí. V kroku (d) sa produkt typicky zozbiera tiltráciou a može sa premyt (napríklad vodným izopropanoíom) a konvenčnými prostriedkami vysušiť.0020 Tieto dva polymorfy monohydrátu gaboxadolu opísané vyššie, ak sa zohrejú nad 100 °C(napríklad pn 110 °C) sa konvergujú na rozličné kryštalické polymorfy anhydrátu gaboxadolu, tu označované ako forma I, resp. forma ll. Anhydrát gaboxadolu fonny I má vo svojom röntgenovom práškovom difrakčnom spektre charakteristický pík pri 12,8 °. Ostatné píky, ktoré môžu byt navyše prítomné, obsahujú píky 16,1 24,7 alalebo 28,5 °.0021 Anhydrát gaboxadolu formy ll má vo svojom röntgenovom práškovom difrakčnom spektre charakteristické píky 16,0 24,7 a 28,4 °, avšak chýba mu pík pri 12,8 °. Röntgenové práškové difrakčné spektrum tejto kryštalickej formy sa dalej vyznačuje medzirovinnými vzdialenostami d 6,3 6,1 5,5 3,7 3,6 a 3,1 A.0022 Kryštalický anhydrát gaboxadolu formy l možno konvergovat na kryštalický anhydrát gaboxadolu fonny II miešanim suspenzie v etanole, alebo inom nižšom alkohole počas niekoľkých hodin pri okolitej teplote, výhodne 10 hodín alebo dlhšie. Nižšie alkoholy označujú alkoholy obsahujúce do 4 (výhodne do 4) atómov uhlíka. Iné vhodné nižšie alkoholy zahŕňajú metanola npropanol akonverziu možno urýchliť zohrievaním. Kryštalický anhydrátu gaboxadolu fonny Il možno taktiež získat miešanim suspenzie monohydrátu gaboxadolu formy Ialebo Il vnižšom alkohole, výhodne najmenej 12 hodín a výhodne s ohrievanim.0023 Obe kryštalické fonny monohydrátu gaboxadolu a obe kryštalické formy anhydrátu gaboxadolu sú vhodné na zabudovanie do farmaceutických fonnulácil. Konkrétne tieto nové polymorfy gaboxadolovej voľnej bázy možno zabudovat do konvenćných formulácil orálneho dávkovanie ako sú tabletky, pomocou konvenčných technológií a zariadení bez nebezpečenstva korózie. Ďalej vzhľadom na ich významný stupeň rozpustnosti vo vode, o nových polymorfoch sa predpokladá, že vykazujú ekvivalent biologickej dostupnosti kyslých adičných solí používaných na tento účel predtým.0024 Monohydrát gaboxadolu formy Il je termodynamicky stabilnejšl než monohydrát formy la preto je výhodným monohydrátom na farmaceutické použitie. Podobne anhydrát gaboxadolu formy II je stabllnejši než anhydrát formy laje výhodným anhydrátom na farmaceutické použitie(anhydrát formy lsa mení spát na monohydrát pri 25 °C a 70 relatívnej vlhkosti, kým anhydrát fonny II sa vracia späť na monohydrát pri 25 C a 90 relatívne vlhkosti). Na základe štúdií tepelného rozkladu má monohydrát formy ll bezpečnejšl tepelný profil než bezvodá forma ll.0025 Podľa ďalšieho predmetu vynálezu sa poskytuje farmaceutické kompozícia obsahujúca farmaceutický prijateľný nosič, monohydrát gaboxadolu formy lalebo formy ll, ako sú definované vyššie, alebo anhydrát gaboxadolu formy Ialebo fonny Il ako sú definované vyššie, alebo akúkoľvek ich kombináciu. Výhodne uvedená kompozícia obsahuje monohydrát gaboxadolu formy Il, alebo anhydrát gaboxadolu formy Il. Najvýhodnejšie uvedená kompozícia obsahuje monohydrát gaboxadolu formy ll.0026 Farmaceutické kompozícia podľa tohto vynálezu je farmaceutický prípravok napríklad vtuhej, polotuhej, alebo kvapalnej forme, ktorý obsahuje jednu alebo viac zlúčenin podla tohto vynálezu, ako aktívnu zložku v prlmesi s organickým alebo anorganickým nosičom, alebo excipientom, vhodným na vonkajšie, enterálne alebo parenterálne (črevné alebo mimočrevné) aplikácie. Aktívna zložka môže byt zlúčená, napriklad, s bežnými netoxickými fannaceuticky-4 akceptovateľnými nosičmi pre tabletky. pelety. kapsuly. čapíky, emulzie, suspenzie a akúkoľvek inú formu vhodnú na používanie. Nosiče, ktoré možno použiť zahŕňajú glukózu, Iaktózu, arabskú gumu,želatínu, manitol, škrobovú pastu, kremičitan horečnatý, kukuričný škrob, keratin, koloidný kremeñ,zemiakový škrob, močovinu a iné nosiče vhodné na použitie na výrobu prípravkov vtuhej,polotuhej, alebo kvapalnej forme anavyše možno použit pomocné, stabilizačné, zrieďovacie asfarbovacie činidlá aparfumy. Aktívna predmetná zlúčenina sa zabuduje do farmaceutickej kompozície v množstve dostatočnom na vytvorenie požadovaného účinku pri procese alebo stave choroby.0027 Na pripravu tuhých kompozícii, ako sú tabletky, sa hlavná aktívna ingrediencie zmieša s farmaceutickým nosičom, napríklad s konvenčnými tabletkovacími ingredienciami, ako sú kukuričný škrob, Iaktóza, sacharóza, sorbitol, mastenec, kyselina steárová, stearan horečnatý,fosforečnan vápenatý alebo gumy a inými farmaceutickými riedidlami, napríklad vodou, aby sa vytvorila tuhá predformulovaná kompozícia obsahujúca homogénnu zmes. zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Keď označujeme tieto predformulované kompozície ako homogénne, znamená to, že aktívna ingrediencia je rovnomerne dispergovaná vcelej kompozícii tak, že kompozícia sa može lahko rozdeliť na rovnako účinné jednotkové dávkovacie formy ako sú tabletky, pilulky a kapsuly. Táto tuhá predfonnulovaná kompozícia sa potom rozdelí na jednotkové dávkovacie formy typu opísaného vyššie, ktoré obsahujú od 0,1 do približne 500 mg aktívnej ingrediencie podľa tohto vynálezu. Tabletky alebo pilulky novej zmesi možno potiahnut alebo inak namiešat tak, aby poskytli formu dávkovania poskytujúcu výhodu predlženého pôsobenia. Napriklad tabletka alebo pilulka može obsahovat vnútorný dávkovací a vonkajší dávkovací komponent, pričom druhý je vo fonne povlaku prvého. Tieto dve zložky možno oddeliť enterickou vrstvou, ktorá slúži na odolanie dezintegrácii v žalúdku a dovoľuje, aby vnútorná zložka prešla neporušená do dvanástnika, alebo aby bola pri uvolňovaní pozdržana. Pre takéto enterické vrstvy alebo poťahy možno použiť širokú škálu materiálov ako materiály, obsahujúce množstvo polymérnych kyselín a zmesí polymémych kyselín s takýmito materiálmi ako je šelak, cetylalkohol a acetát celulózy.0028 Kompozície na inhalovanie alebo vdychovanie zahŕňajú suspenzie vo farmaceuticky akceptovateľných vodných alebo organických rozpúšťadlách alebo ich zmesiach a prášky. Kvapalné alebo tuhé kompozície môžu obsahovať vhodné farmaceuticky akceptovateľné pomocné látky, ako sú uvedené vyššie. Takéto kompozície sa podávajú orálnou alebo nazalnou respiračnou cestou kvoli lokálnemu alebo systemickému účinku. Suspenzné alebo práškové kompozície možno podávať výhodne orálne alebo nazálne zo zariadení, ktoré dodávajú formuláciu príslušným spôsobom.0029 Farmaceutické kompozícia podľa vynálezu je výhodne vo forme vhodnej pre orálne podávanie, ako sú tabletky ako kapsuly.0030 Sposoby a materialy na formulovanie aktívnych ingrediencil ako farmaceutických kompozícii sú dobre známe tým, ktori sú skúsení vtechnike, napriklad ztakých textov, ako Remingtons Pharmaceutical Sciences (Remingtonove farmaceutické vedy) (Mack Publishing, 1990).0031 Kryštalický monohydràt alebo anhydrát gaboxadolu podľa vynálezu je užitočný na liečenie ľudského tela a konkrétne na liečenie chorôb vnímavých na zlepšenie pomocou agonistu receptora GABAA.0032 Podľa toho vynález ďalej poskytuje spôsob liečby chorôb vnímavých na zlepšenie pomocou agonistu receptora GABAA podávanim pacientovi ktorý ho potrebuje, terapeuticky účinného množstva kryštalického monohydrátu gaboxadolu formy I alebo formy II ako boli definované vyššie,alebo kryštalického anhydrátu gaboxadolu formy l alebo formy Il ako boli definované vyššie.0033 Vynález ďalej poskytuje použitie kryštalického monohydrátu gaboxadolu formy | alebo formy ll ako boli definované vyššie, alebo kryštalického anhydrátu gaboxadolu formy l alebo formy lI ako boli definované vyššie na výrobu lieku na liečenie chorôb vnímavých na zlepšenie pomocou agonistu receptoru GABAA.0034 V konkrétnom uskutočneni vynálezu choroba je vnimavá na zlepšenie pomocou agonistu receptorov GABAA zahŕňajúcich podjednotky 014 a ö.0035 Vdalšom uskutočnení vynálezu sa choroby vyberú z neurologických alebo psychiatrických chorôb, ako je epilepsie, Parkinsonova choroba, schizofrénia a Huntingtonova choroba poruchy spánku ako je nespavosť predmenštruačný syndróm poruchy sluchu ako je hučanie v ušiach vestibulárne choroby ako je Ménlererova choroba syndrom poruchy pozornosti sprevádzaný hyperaktivitou tremor a syndróm nepokojných nôh.0036 V ešte ďalšom uskutočnení vynálezu choroba je porucha spánku, konkrétne nespavost, ako je primárna nespavosť, chronická nespavost, alebo prechodová nespavosť. V rámci tohto uskutočnenia sa poskytuje používanie zlúčenin podľa tohto vynálezu na výrobu lieku na zvýšenie

MPK / Značky

MPK: C07D 498/00

Značky: polymorfné, gabaa, formy, agonistov

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/10-e4557-polymorfne-formy-gabaa-agonistov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Polymorfné formy GABAA agonistov</a>

Podobne patenty