Spôsob výroby šumivých granulátov vo vákuu

Číslo patentu: E 2755

Dátum: 07.08.2004

Autori: Gergely Thomas, Gergely Stefan, Gergely Irmgard

Je ešte 2 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka spôsobu výroby šumivých granulátov, v ktorom sú v odsateľnom zásobníku privedené reakčné činidlá do reakcii vo vákuu za vývoja plynu.Šumivé granuláty a tablety je možné vyrobiť zmiešaním alkalických zložiek odštepujúcich oxid uhličitý, najmä hydrogenuhličitanov alebo uhličitanov, s výhodnejšie jedlými, organíckými kyselinami a následným priamym zhotovovaním tabliet, granuláciou šumivých zložiek vo fluidizačnej sušiarni alebo granuláciou a následným sušením na roštoch sušiame. Pri výrobe šumivých granulátov získava ale stále väčší význam granulácía vo vákuu.Vákuová granulácia má pri takzvanej reaktívnej granulácii šumivých granulátov tú výhodu, že je možné pri nej nechať reagovať a granulovať kyseliny a/alebo ich kysle soli s alkalickými zložkami. Reaktívne zložky vzájomne spolu reagujú po pridavku polámeho rozpúšťadla ako je voda alebo zmesi vody s alkoholmi, prípadne s roztokmi spoj ív alebo na základe prítomnosti hydrátovej vody prinajmenšom jednej reaktívnej zložky. Kontrola tejto reakcie ale vyžaduje mimoriadne opatrenia riadenia procesu.V PCT/US 94/02870 je opísaný spôsob granulácie šumivých zložiek, pričom granulát sa po ukončení reakcie suší vo vákuu. Granulácia sa realizuje pri atmosférickom tlaku a postupnom pridávaní kvapaliny, čím je možné reakciu lepšie kontrolovať. Zvýšením vákua a zvýšením teploty sa reakcia medzi šumivými zložkami zastaví pred úplným zreagovaním kyseliny a nadbytočná kvapalina sa odstráni. Údaje sú ale nešpeciñcké a neposkytujú žiadnu informáciu ohľadom stanovenia koncového bodu reakcie meraním vývoja oxidu uhličitého.US-A-4,824,664 opisuje spôsob, pri ktorom sa kvapalina potrebná na reakciu nasáva pri vákuu 600 mbar. Reakcia prebieha potom pri atmosférickom tlaku počas 25 až 40 minút, následne sa reakcia vysušením vo vákuu zastaví. Toto je na účely racionálneho spôsobu výroby na jednej strane príliš dlhé a na druhej strane počas tohto časového intervalu reakcia prebieha nekontrolovane.US-A-4,678,66 l opisuje spôsob, pri ktorom je reakcia údajne kontrolovaná meraním rozdielov tlaku, čo je ale bez kontroly časového faktora nedostatočné. Po príslušnom vradenom medzisušení sa pridajú suroviny a reakcia sa opätovne naštartuje prídavkom kvapaliny, čo neželaným spôsobom predlžuje čas výroby.EP-Bl-76 340 opisuje spôsob granulácie práškovitej alebo zrnitej zmesi v uzatvorenom systéme vo vákuu, pričom tlak je udržiavaný na hodnote výsledného parcíálneho tlaku rozpúšťadla a pod norrnálnym tlakom. Vákuum by malo byť na začiatku reakcie čo najnižšie (cca. 10 až 20 mbar). Počas spracovania vo vákuu sa za účelom pasivácie povrchu minimálne jednej z reakčných zložiek pridáva k zmesi dávkovane množstvo rozpúšťadla. Po dosiahnutí 1000 mbar vývojom oxidu uhličitého po pridavku rozpúšťadla sa zmes vysuší. Toto spracovanie - prídavok rozpúšťadla a sušenie - sa opakuje dovtedy, kým sa dosiahne pasivácia povrchu indikovaná výrazným spomalením reakcie prípadne znížením vývoja plynu. Vytvorené množstvo oxidu uhličitého pri 1000 mbar slúži ako parameter stupňa pasivácie povrchu. Priebeh reakcie medzi 10 a 1000 mbar môže viesť z dôvodu prítomnosti vody vznikajúcej počas reakcie, ktorá nie je odsávaná, k nadbytočnej reakcii a k neželanej silnej granulácii.V US-A-4,911,930 sa pomocou podtlaku do granulátu nasáva prúd horúceho vzduchu prípadne prúd pary a nemôže slúžiť na kontrolovanie reakcie.Nevýhodami uvedených spôsobov je to, že parametre nevyhnutné na uskutočnenie optimálnej reakcie nie sú ani jednoznačne reprodukovateľné od šarže k ďalšej šarži, ani ich nie je možné definovať nezávisle od vplyvu rozdíelnosti surovín v jednotlivých šaržách. Reakcia šumivých zložiek je tiež ovplyvňovaná vodou, ktorá vzniká v priebehu reakcie. V závislosti od kvality surovín môže reakcia prebiehať intenzívnejšie alebo menej intenzívne, čím vznikajú za jednotku času rozdielne množstvá vody. Z dôvodu týchto meniacich sa reakčných daností je riadenie procesu len časom alebo len meraním oxidu uhličitého značne sťažené prípadne maximálneželateľná automatizácia je prakticky vylúčená.Ak sa ako podstatný parameter berie len časový interval (ako napríklad podľa US-A 5,312,626 prípadne podľa EP-Al-525,388), za ktorý prebehne reakcia , môže sa tento pri rozdielnej kvalite surovín, napríklad pri rôznej zvyškovej vlhkosti, veľkosti častíc atď., kyselín a/alebo ich kyslých solí alebo alkalických zložiek odštepujúcich oxid uhličitý meniť a viesť k rozdielnym výsledkom ako k nadmernej granulácii s tvorbou aglomerátov alebo k nedostatočnej granulácii.Ukázalo sa teda, že tieto spôsoby neboli vhodné zodpovedajúc stavu techniky na dosiahnutie štandardizovaných spôsobov vhodných pre plnoautomatickú výrobu. Okrem toho - ako už bolo spomenuté - predlžuje medzisušenie a opakovanie granulačného kroku v neželanej miere dobu výroby.Úlohou vynálezu bolo vyvinutie spôsobu výroby šumivých granulátov, ktorý umožňuje kontrolovaný priebeh chemickej reakcie a štandardizované, reprodukovateľné riadenie procesu ako aj ktorý môže kompenzovať, odchýlky v kvalite surovín, napríklad s ohľadom na plnoautomatický priebeh riadený počítačom. Uloha bola vyriešené znakmi uvedenými v patentovom nároku l, zvlášť výhodnými pri zohľadnení znakov jedného alebo viacerých závislých patentových nárokov, v ktorých sú opísané účelné uskutočnenia a zlepšenia vynálezu.Podľa vynálezu sa zaistí dobrá riaditeľnost reakcie tak, že sa reakcia uskutočňuje vo vákuu v oblasti od 200 do 900 mbar a po uskutočnenom vývine plynu na druhú hodnotu vákua sa opakuje odsatie zásobníka na prvú hodnotu vákua, prípadne viacnásobne, a reakcia prebiehajúca v cykloch bez medzisušenia sa následne ukončí usušením vznikajúceho šumivého granulátu vo vákuu.Ďalej voľbou prvej a druhej hodnoty vákua a tým rozdielom tlakov pre vývoj plynu pri reakcii ako aj voľbou maximálneho počtu cyklov a prípadne - ako bezpečnostným opatrením nastavením hornej hranice napríklad 160 ampérov pre odber prúdu miešadla (zaťaženie miešadla).Týmto spôsobom je možne pre rôzne šumivé granuláty v závislosti od zložiek úplne zhotoviť špecifické reakčné charakteristiky, podľa zadania ktorých je možné ďalšie výrobné šarže vyrábať automaticky.Taktiež pri rozdieloch podmienených surovinami a s tým spojeným rozdielom v priebehu reakcie je dosiahnutie optimálneho priebehu reakcie možné takým spôsobom, že sa po dosiahnutí stanoveného maxima, t.j. maximálneho počtu cyklov alebo maximálnej doby trvania reakcie táto preruší sušenim vo vákuu.Podľa vynálezu sa reaktívne zložky vo vákuu privedú k vzájomnej reakcii v odsatom zásobníku, pričom zásobník je odsatý na prvú hodnotu vákua, a prvá hodnota vákua sa volí tak, aby reakcia prebiehala ďalej a nebola prerušovaná, a tlak v zásobníku sa nechá so zadaným rozdielom tlakov stúpať v dôsledku plynov vznikajúcich pri reakcii až na druhú hodnotu vákua. Tento krok sa cyklicky opakuje opakovaným, riadeným otváraním a zatváraním ventilu vývevy, so stanoveným počtom cyklov v priebehu vopred zadaného času, pričom následne sa uskutoční zastavenie reakcie sušenim vo vákuu. Týmto sa spomalí a kontrolovane sa riadi vývoj oxidu uhličitého a vodnej pary. Pre tento proces sa používa pojem cyklické vákuum.Charakteristika a parametre cyklického vákua, ako je rozdiel tlakov, prvá a druhá hodnota vákua, ako aj počet cyklov a časový interval, počas ktorého prebehne počet cyklov, prípadne maximálne zaťaženie miešadla je možné zadať. Zadaním týchto parametrov, ktoré sú podstatné pre priebeh reakcie, môžu všetky ostatné výrobné šarže jedného produktu prebehnúť plnoautomatický nezávisle od kvality surovín a pre každý produkt je možné tieto dáta špecificky zistiť a zadať pre ďalšiu výrobu. Toto je osobitne dôležité pre automatické prevádzky riadené počítačom.Výhodou spôsobu podľa vynálezu je, že v priebehu reaktívneho granulovania je možné výberom rozsahu vákua a zvoleným rozdielom tlakov, ako aj zvoleným počtom cyklov uskutočnených V priebehu vopred stanoveného časového intervalu, odpariť vodu vznikajúcu počas reakcie - v závislosti od tlaku pary pri zvolených hodnotách vákua - alebo pridané rozpúšťadlo a takto nedochádza k sekundárnemu ovplyvňovaniu reakcie. Týmto sa umožní cielené a dobre regulovateľne vedenie reakcie a zamedzí sa nekontrolovanej reťazovej reakcii.Pomocou spomalenej a kontrolovanej reakcie s cyklickým vákuom je možne bez-3 uskutočnenia medzisušenia realizovať bezprostrednú postupnosť reakčných cyklov, pričom po ukončení stanoveného počtu cyklov uskutočnených v priebehu vopred stanoveného časového intervalu sa granulát vysuší a je možné ho rozdrviť na želanú zrnitosť.Pod pojmom vákuum sa v predloženom vynáleze rozumie priestorový stav s tlakom,ktorý je v porovnaní s tlakom okolitého vzduchu redukovaný. Dôležité je, aby sa nárast tlaku na druhej hodnote vákua neuskutočnil až na hodnotu atrnosférického tlaku v mieste uskutočnenia. Druhá hodnota vákua má byť minimálne 10 pod príslušnou hodnotou vonkajšieho tlaku v mieste uskutočnenia. Nasledujúce príklady hodnôt vákua sa vzťahujú k vonkajšiemu tlaku l bar.Rozdiel tlakov medzi prvou a druhou hodnotou vákua má byť V rozmedzí od 200 do 700 mbar, výhodnejšie od 300 do 500 mbar, a kontrolovaná reakcia prebieha cyklicky v oblasti vákua od 200 do 900 mbar.Prvá hodnota vákua sa volí tak, aby časť množstva kvapaliny potrebného na spustenie reakcie zostala po uskutočnení prvotného odsatia na prvú hodnotu vákua v reakčnom zásobníku a tak aby bolo po opätovnom uskutočnení evakuovania k dispozícii dodatočne množstvo vlhkosti na pokračovanie reakcie. Nárast tlaku až na druhú hodnotu vákua sa stanoví V závislosti od reaktivity reaktívnych zložiek a množstva oxidu uhličitého a vodnej pary vytvoreného počas reakcie. Na presné riadenie priebehu reakcie je možné od jedného cyklu do ďalšieho cyklu varíovať parametre procesu, t. j. prvú a druhú hodnotu vákua a aj rozdiel tlakov.V cykloch prebiehajúcu reakciu je možné bez medzisušenia opakovať aj po dodatočnom pridaní tuhých látok alebo kvapalín.Za účelom realizácie automatizovaného spôsobu sa do evakuovaného zásobníka, napríklad do bubna alebo kotla, naplnia východískové látky obsahujúce reaktívne zložky, pridá sa množstvo kvapaliny potrebné pri spustení reakcie a spustí sa program, ktorý môže prebiehať s automatickým riadením podľa vopred zadaných hodnôt parametrov prvá hodnota vákua s hodnotou 500 mbar,druhá hodnota vákua s hodnotou 800 mbar, rozdiel tlakov 300 mbar, maximálny počet cyklov 4 uskutočnených počas maximálneho reakčného času S minút. Reakcia sa preruší po dosiahnutí prvého maxima, t.j. bud počtu cyklov alebo trvania procesu. Po ukončení reakcie môže nasledovať sušenie vo vákuu. Potom sa aktivujú ďalšie kroky procesu, napríklad primiešanie ďalších zložiek,ďalšie granulovanie, konečné sušenie, mletie, preosievanie a vyprázdňovanie.Možné je použitie rôznych typov vývev, ako sú posuvná rotačná výveva, kvapalinová výveva alebo výveva so skrutkovým rotorom, s nominálnym nasávacím výkonom prispôsobeným na veľkosť zásobníka, ktoré musia byť schopné dosiahnuť konečný tlak 0,1 mbar a odasť prázdny zásobník v časovom intervale od 30 sekúnd do dvoch minút na 10 mbar.Pri reaktívnej granulácii môže byť použitý spôsob podľa vynálezu nezávisle od teploty a spôsobu, akým sa spúšťa reakcia. Teplota, pri ktorej sa realizuje spôsob podľa vynálezu, nie je kritická. Je možné pracovať pri izbovej teplote (20 °C) alebo pri zvýšenej teplote produktu napriklad od 40 do 80 °C. Kvapalina, ktorá slúži ako granulovacia kvapalina, môže byť nanesená bud na jeden z reakčných partnerov, ako je jedlá organické kvapalina alebo alkalická šumivá zložka odštepujúca oxid uhličitý, skôr ako sa pridá druhý partner reakcie, alebo sa pridá priamo k zmesi šumivých zložiek. Nanesenie kvapaliny sa môže uskutočniť tak, ako je opísané v US 4 824 664,nasávaním do vákua. Ak surovina jedného alebo obidvoch reakčných partnerov obsahuje podiel vlhkosti, potom prebiehajú cykly rýchlejšie, pričom zodpovedajúc spôsobu podľa vynálezu, ktorý nie riadený len v závislosti od času, sa nadmemej reakcii a nadmemej granulácii zamedzí zadaním počtu cyklov. Pri nízkom obsahu vlhkosti prebiehajú cykly spomalene, v tomto prípade sa ale zadaním maximálnej doby procesu napriek tomuto dosiahne potrebná reakcia a stupeň granulácie.Ako kvapalinu pre šumivé granuláty je možné, Odhliadnuc od polámych rozpúšťadiel,použiť aj roztoky spojív vo vode, v alkoholoch alebo v ich zmesiach, ako napríklad polyvinylpyrolidóny, polyetylénglykol prípadne hydroxypropylmetylcelulóza, cukrové roztoky alebo roztoky cukrových alkoholov prípadne koloidy. Ďalej je možné použiť reaktívne roztoky, ako sú napríklad roztoky organických kyselín vo vode alebo v zmesi voda/etanol, alebo kyslých solí odvodených od jedlých organických kyselín alebo ich alkalických solí.K reaktívnym zložkám patrí u šumivých granulátov minimálne jedna kyslá šumivá zložka,t.j. tuhá, organická kyselina a/alebo jej soli, a prinajmenšom jedna alkalická šumivá zložka odštepujúca oxid uhličitý. Organické kyseliny sú výhodne jedlé. Za účelom privedenia k reakcii jemožné súčasné zmiešanie aj viacerých organických kyselín a/alebo ich solí a/alebo šumivýchzložiek odštepujúcich oxid uhličitý. Ďalej môžu byť v určitých uskutočneniach vynálezu akoreaktívna zložka obsiahnuté aj iné zložky, napríklad oxid horečnatý.Spôsob podľa vynálezu je ďalej vhodný na výrobu šumivých granulátov, pri ktorom sa na granulovanie využíva uvoľňovanie vody z hydrátov reaktívnych zložiek pôsobením teploty. Ako hydrát sa rozumejú chemické zlúčeniny organických alebo anorganických látok s vodou HgO,pričom H 2 O nie je súčasťou komplexných zlúčenín. Viazaná H 2 O sa označuje aj ako kryštalická voda alebo hydrátová voda.Na tento účel je možné použiť organické kyseliny obsahujúce vodu ako je napríklad monohydrát kyseliny citrónovej alebo uhličitan sodný obsahujúci vodu, ktoré pri stúpajúcej teplote uvoľňujú vodu, ktorá je potrebná na účely reaktívneho granulovania. Tento proces je známy ako ťažko kontrolovateľný na účely docielenia reprodukovateľných výsledkov (Lachman Lieberrnan Pharmaceutical dosage forms, 1980 strana 233). Pomocou spôsobu podľa vynálezu je na rozdiel od tohto možné uskutočnenie dobre kontrolovateľného a reprodukovateľného procesu, pri ktorom prebehne až 100 cyklov, prípadne dokonca viac ako 100 cyklov, cyklického vákua medzi dvomi zadanými hodnotami vákua počas určitého časového intervalu alebo až do zohriatia hmoty na teplotu 30 až 80 °C, pričom časť vody (množstvo je závislé od tlaku vody pri zvolenej teplote a zvolenej hodnote vákua) ako aj časť oxidu uhličitého sa pri opakovaných cykloch odsaje a proces už nemôže byť nekontrolovane ovplyvňovaný.Spôsob podľa vynálezu je možné použit na výrobu rôznych šumivých granulátov a šumivých tabliet, ktoré sa z týchto šumivých granulátov vyrábajú, napríklad- granuláty s farmaceutickými účinnými látkami, ktoré reagujú s kyslými šumivými zložkami alebo s alkalickými šumivými zložkami,- granuláty s farmaceutickými účinnými látkami, ktoré nereagujú s použitými šumivými zložkami,ale sú granulovane spoločne so šumivým základom,- základové šumivé granuláty, ktoré sa po granulácii zmiešavajú s farmaceutickými účinnými látkami, neutrálnymi látkami a arómami, ktoré sú vhodné na výrobu šumivých tabliet. Príkladom pre vhodné skupiny sú účinné látky ako analgetiká, antipyretíká, antihistaminiká, antialergiká,antibiotiká, antidiabetiká, onkolytiká, expektoranty, elektrolytické preparáty, laxatíva, vitamíny,fytofarmaká, kardiovaskuláme látky, antidiaroiká, diuretiká a látky podporujúce prekrvenie.V ďalšom uskutočnení bolo zistené, že dodatočné zvýšenie parciálneho tlaku oxidu uhličitého, ktoré nie je podmienené reakciou, v reakčnom zásobníku deaktivuje prinajmenšom časť zvyškovej vlhkosti nachádzajúcej sa na šumivých kryštáloch po uskutočnení vákuového sušenia a tým prispieva k vyššej stabilite šumivého systému pri skladovaní. Obsah vlhkosti je zvyčajne, v závislosti od šumivého systému, V rozsahu od 0,0 do l hmotn., najmä v rozsahu od približne 0,1 do 0,8 hmotn.U zvlášť reaktívnych systémov sa ukázalo byt dodatočné zavádzanie oxidu uhličitého ako zvlášť výhodné pre ešte lepšiu regulovateľnosť procesu reaktívneho granulovania. Prekvapujúco bolo pritom nájdené, že toto súčasne viedlo k stabilizácii granulátu v zmysle zníženej citlivosti k zvyškovej vlhkosti, čo bolo možné prekontrolovať pomocou špeciálnych vlastných meracích prístrojov na základe uvoľňovanía oxidu uhličitého z hotového produktu. Tento poznatok sa využije V ďalšom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu dodatočným zavádzaním oxidu uhličitého do cyklického procesu a/alebo pri následnom konečnom sušení.Spomenutý výhodný efekt sa dosiahne tak, že sa po vytvorení vákua v priebehu reaktívneho granulovania šumivých systémov, ako napríklad pri cyklickom reaktívnom granulovaní podľa vynálezu pomocou cyklického vákua, ale predovšetkým v priebehu konečného sušenia takýchto vyrobených šumivých systémov, nechá za miešania do reakčného zásobníka prúdiť dodatočný plyn z kyseliny uhličitej pochádzajúci z externého zdroja. Týmto spôsobom môže počas reaktívneho granulovania počas priebehu cyklov a počas konečného sušenia systémov viest zvýšený parciálny tlak oxidu uhličitého k ďalšej redukcii reakcie, takže - v závislosti od zavádzania oxidu uhličitého počas reaktívneho granulovania - je zvyčajne potrebné zvýšiť počet cyklov a prípadne až na desaťnásobok počtu cyklov V porovnaní s procesom bez prívodu externého oxidu uhličitého.Vďaka špeciálne na tento účel vyvinutým meracím prístrojom našej firmy, pomocou ktorých je možné presne merať a dokumentovať najmenšie množstvá plynu v rozsahu mikrolitrov,

MPK / Značky

MPK: A61K 9/00

Značky: spôsob, šumivých, granulátov, výroby, vakuu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/10-e2755-sposob-vyroby-sumivych-granulatov-vo-vakuu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob výroby šumivých granulátov vo vákuu</a>

Podobne patenty