Stabilizovaný farmaceutický prípravok obsahujúci amorfnú účinnú látku

Číslo patentu: E 1862

Dátum: 10.10.2003

Autori: Salobir Mateja, Grahek Rok, Bastarda Andrej

Je ešte 2 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predkladaný vynález patrí do oblasti farmaceutickej technológie a týka sa farmaceutických prípravkov obsahujúcich amorfná účinné látky, napr. amorfný kalcíum-atorvastatín, ktoré sú výhodne použiteľné pri ošetrovaní hypercholesterolémie a hyperlipidémie. Vynález umožňuje, technologicky jednoduchým spôsobom, prípravu stabilného farmaceutického prípravku obsahujúceho amorfne účinné látky, o ktorých je známe, že sú nestabilné v kyslom prostredí a citlivé na teplo, svetlo, vlhkosť a nízke pH.0002 Kalcíum-atorvastatín, hemi-vápenatá soľ kyseliny R-(R,R-2-(4-fluórfenyl)-B,ô-dihydroxy-5-(1 -metyletyl)-3-fenyl-4-fenylamino)karbonyl)- l H-pyrol- l -heptánovej), je použiteľný ako inhibítor 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzým A-reduktázy (HMG-CoA reduktázy), enzýmu, ktorý sa podieľa na vnútrobunkovej syntéze cholesterolu. Preto sa inhibítory HMG-CoA reduktázy považujú za obzvlášť využiteľne pri ošetrovani hypercholesterolémie a hyperlipidémie.0003 Spôsoby prípravy kalcium-atorvastatínu a ich kľúčové medziprodukty sú opísané v US patentoch č. 5,003,080 5,097,045 5,103,024 5,124,482 5,149,837 5,155,251 5,216,174 5,245,047 5,248,793 5,280,126 5,342,952 a 5,397,792.0004 Kalcíum-atorvastatín môže existovať v amorfnej forme alebo V rôznych kryštalíckých formách, ktoré sú opísané v patentových prihláškach W 0 97/3958 W 0 97/3959 W 0 01/36384 W 0 02/41834 W 0 02/43732 W 0 02/51804 a W 0 02/57229. Spôsoby prípravy amorfného kalcium-atorvastatínu sú opísané v patentových prihláškach W 0 97/3960 W 0 00/71116 W 0 01/28999 W 0 0 l/42209 W 0 02/57228 a W 0 02/59087.0005 Je dobre známe, že účinne látky v amorfnej forme sú lepšie rozpustnć, respektíve rozpúšťajú sa rýchlejšie než vkryštalickej forme. Výhoda amorfnej látky vporovnaní skryštalickou formou je zrejmá predovšetkým vprípade menej rozpustných látok, ako je napríklad kalciumatorvastatín, kedy majú lepšiu biologickú dostupnosť účinnej látky.0006 Zpatentovej arelevantnej literatúry je známe, že kalcium-atorvastatín je nestabilná látka, ktorá je citlivá na teplo, vlhkosť, svetlo a nízke pH, pri ktorom sa kalcium-atorvastatín mení z formy karboxylovej kyseliny na laktónovú formu (US 5,686,104 Hurley, T. R. a kol. Tetrahedron (1993), Q, 1979-1984). Problém nestability kalcium-atorvastatínu bol doteraz riešený pridaním pomocných látok do farmaceutickej formulácie na stabilizáciu kalcíum-atorvastatínu, najmä pokiaľ ide o konverziu na laktónovú formu, pridaním alkalizačného alebo pufrovacieho činidla k farmaceutickej kompozícii (W 0 00/35425 W 0 94/16603). Známy je postup stabilizácie účinnej látky, pri ktorom sa pri príprave alkalickej stabilizovanej látky vo finálnej fáze syntézy pridá zásaditá látka alebo pufrovací roztok, ako je opísané v patentovej prihláške WO 01/93860.0007 Použitie farmaceutickej forrnulácie, obsahujúcej ako účinnú látku amorfný kalcíumatorvastatín, je v porovnaní s farmaceutickou forrnuláciou obsahujúcou kryštalickú látku výhodné, pretože amorfná látka sa rýchlejšie a lepšie rozpúšťa, čo je dôležitý faktor pre biologickú dostupnosť účinnej látky v tele. Je dobre známe, že stabilita účinnej látky závisí od polymorfnej formy, v ktorej sa vyskytuje, a že amorfná forma je menej stabilná než kryštalická forma, čo poukazuje na to, že amorfná forma je v porovnaní s kryštalíckou formou tiež citlivejšia na teplo, svetlo, vlhkost a nízke pH. Všetky tieto faktory majú kľúčový význam pre stabilitu farmaceutickej formulácie obsahujúcej amorfnú látku. Nečistoty, ktore sa tvoria pri degradàciiúčinnej látky, znižujú terapeutický účinok účinnej látky anavyšc, zbytočne zaťažujú telo zbytočnými degradačnými produktmi. Kdnešnému dňu nateraz nebol opisaný vhodný a použiteľný farmaceutický prípravok obsahujúci amorfný kalcium-atorvastatín.0008 Preto existuje stála potreba stabilnej farmaceutickej forrnulácie obsahujúcej amorfný kalcium-atorvastatín. Cieľom predkladaného vynálezu je farmaceutický prípravok obsahujúci amorfnú látku kalcium-atorvastatin, ktorý by mal dobrú biologickú dostupnosť a bol pripravený spôsobom, ktorý by bol jednoduchý a ekonomicky vyhovujúci, spôsob stabilizácie farmaceutického prípravku a použitie tohto prípravku na výrobu liečiva na ošetrovanie hypercholesterolémie a hyperlipidémie. Tieto ciele sú dosialmuté pomocou nezávislých nárokov. Výhodné uskutočnenia vynálezu sú definované v závislých nárokoch.0009 Výhodným uskutočnením farmaceutického prípravku podľa vynálezu je farmaceutická formulácia s amorfným kalcium-atorvastatínem vystaveným atmosfére inertného plynu, pričom formulácia je výhodne vo vrstve v podstate nepriepustnej pre výmenu plynov a inertný plyn môže byt obsiahnutý v tejto vrstve. Formulácia môže byť v balení v podstate nepriepustnom pre výmenu plynov, výhodne zvolenom zo skupiny pozostávajúcej z blistra Al/Al, blistra z vrstveného Al-polychlór-3-fluóretylénového homopolyméru/PVC alebo fľaše. lnertným plynom je výhodne dusík alebo argón. V prípravku podľa vynálezu je farmaceutické formulácia pripravená vo forme tabliet, orálne dispergovateľných fannaceutických formulácií, toboliek,peliet alebo granulátu. Amorfnou účinnou látkou je kalcium-atorvastatín.0010 Vrámci výhodného uskutočnenia spôsobu balenia farmaceutickej forrnulácie samorfným kalcium-atorvastatínom do balenia alebo vrstvy vpodstate nepriepustnej pre výmenu plynov, sa procedúra balenia uskutoční v atmosfére inertného plynu, ktorý je definovaný vyššie.0011 V rámci výhodných uskutočnení spôsobov stabilizácie amorfného kalcium-atorvastatínu alebo fannaceutickej forrnulácie obsahujúcej amorfný kalcium-atorvastatín a farmaceutický prijateľné pomocné látky vo farmaceutickej formulácii sa tieto výhodne skladujú v incrtnej atmosfére v balení alebo vrstve, ktoré sú definované vyššie, pričom balením v podstate nepriepustným pre výmenu plynov môže byt nepriepustné vrecko z umelej hmoty.0012 Prekvapujúco sme zistili, že stabilita amorfného kalcium-atorvastatínu je ovplyvňovaná obsahom kyslíka v prostredí. Medzi množstvom degradačných produktov aobsahom kyslíka v atmosfére je lineárna závislosť. Ak sa polovica obsahu kyslíka v atmosfére nahradí inertným plynom pri definovaných teplotných podmienkach, tvorba degradačných produktov za dané časové obdobie je polovičná. Ak sa amorfný kalcium-atorvastatín skladuje pri definovanej teplote vatmosfére sminimálnym obsahom kyslíka, množstvo degradačných produktov po určitom časovom období je nižšie než a/alebo rovné množstvu pri skladovaní kryštalického kalciurn-atorvastatínu na vzduchu.0013 V súlade s jedným uskutočnením predkladaného vynálezu sa pripraví stabilný farmaceutický prípravok obsahujúci ako účinnú látku amorfnú látku, o ktorej je zliteratúry známe, že je menej stabilná než kryštalická forma, napr. amorfný kalcium-atorvastatín. V rámci tohto uskutočnenia je farmaceutická formulácia zabalená Vbalení alebo vrstve, vpodstate nepriepustných pre výmenu plynov, vatmosfére inertného plynu obsahujúcom účinnú látku. Spôsob zlepšenia stability farmaceutického prípravku zahrnuje skladovanie amorfného kalcium-atorvastatínu počas procedúry balenia farmaceutickej formulácie do balenia alebo vrstvy vpodstate nepriepustných pre výmenu plynov, ako sú napríklad blister Al/Al, blister zvrstveného Al-polychlór-3-fluóretylénového homopolyméru/PVC a fľašky, vatmosféreinertného plynu. Spôsob podľa predkladaného vynálezu je V porovnaní so známymi spôsobmi zlepšovania stability amorfnej účinnej látky výhodný, pretože tento spôsob je technologicky jednoduchý a ekonomicky nenáročný. Stabilizovaný farmaceutický prípravok podľa predkladaného vynálezu, obsahujúci napr. amorfný kalcium-atorvastatín, nezaťažuje telo ďalšími látkami. Ďalšou výhodou spôsobu stabilizácie farmaceutického produktu podľa predkladaného vynálezu je to, že dosiahnutá stabilita farmaceutického prípravku je lepšia než pri produkte obsahuj úcom kryštalický kalcium-atorvastatín.0014 Farmaceutický prípravok podľa predkladaného vynálezu obsahuje farmaceutickú formuláciu, obsahujúcu napr. amorfný kalcium-atorvastatín ako účinnú látku a farmaceutický prijateľné pomocné látky. Farmaceutická formulácia môže byť V akejkoľvek forme, ako sú napríklad tablety, orálne dispergovateľné farmaceutické formulácie, tobolky, pelety, granulát atď., vhodné na skladovanie vbalení vpodstate nepriepustnom pre výmenu plynov. Ako atmosféra inertného plynu pri procedúre balenia sa môže výhodne použit dusík alebo argón,pričom predovšetkým výhodným je dusík.0015 Stabilný farmaceutický produkt podľa predkladaného vynálezu sa môže použit pri ošetrovaní hypercholesterolémie a hyperlipidémie.0016 Iným cieľom predkladaného vynálezu je tiež poskytnutie spôsobu prípravy stabilnej farmaceutickej formulácie obsahujúcej ako účinnú látku amorfný kalcium-atorvastatín a farmaceutický prijateľné pomocné látky. Tento cieľ sa dosiahne skladovaním farmaceutickej formulácie v inertnej atmosfére, a tým sa dosiahne stabilita, ktorá je lepšia než a/alebo rovnaká ako stabilita farmaceutickej formulácie obsahujúcej kryštalickú účinnú látku. Spôsob zlepšovania stability farmaceutickej formulácie obsahujúcej amorfný kalcium-atorvastatín skladovaním farmaceutickej formulácie vinertnej atmosfére je vporovnaní so známymi spôsobmi zlepšovania stability amorfnej účinnej látky výhodný, pretože tento spôsob je technologicky jednoduchý a ekonomicky nenáročný. Navyše farmaceutická formulácia pripravená týmto spôsobom nezaťaäije telo ďalšími látkami. Výraz inertná atmosféra znamená atmosféru s minimálnym obsahom kyslíka.0017 Analýzou množstva degradačných produktov vo farmaceutickej formulácií obsahujúcej amorfný kalcium-atorvastatín sme zistili, že množstvo degradačných produktov v amorfnej látke sa pri skladovaní na vzduchu silne zvyšuje. Prekvapujúco sme zistili, že stabilita farmaceutickej formulácie sa významne zlepšuje, al( sa farmaceutická formulácia skladuje v atmosfére s minimálnym obsahom kyslíka. Ak sa farmaceutická formulácia obsahujúca amorfný kalciumatorvastatin skladuje počas určitého časového obdobia pri deñnovanej teplote v atmosfére s minimálnym obsahom kyslíka, rrmožstvo degradačných produktov je nižšie než a/alebo rovnaké ako množstvo pri farmaceutickej fonnulácii obsahujúcej kryštalický kalcium-atorvastatín skladovaný na vzduchu.0018 Farmaceutická formulácia podľa predkladaného vynálezu výhodne obsahuje ako účinnú látku amorfnú formu kalcium-atorvastatínu a farmaceutický prijateľné pomocné látky. Fannaceutickou forrnuláciou podľa predkladaného vynálezu môže byt akákoľvek forma, ktorá sa používa vo farrnaceutickom priemysle, ako sú napríklad tablety, orálne dispergovateľné formulácie, tobolky, pelety, granulát atď. Ako inertný plyn na udržiavanie inertnej atmosféry sa môže použit dusík alebo argón, pričom predovšetkým výhodným je dusík. Farmaceutická fonnulácia sa môže skladovat vinertnej atmosfére v blistre Al/Al, blistre zvrstveného Alpolychlór-3-Íluóretylénového homopolyméru/PVC alebo vo fľašiach.0019 Farmaceutická formulácia podľa predkladaného vynálezu je výhodne využiteľná pri0020 Ďalším cieľom predkladaného Vynálezu je tiež zlepšenie stability účinnej látky,amorfného kalcium-atorvastatínu. Tento cieľ sa dosiahne skladovaním účinnej látky V ínertnej atmosfére, čo sa ztechnologického a ekonomického hľadiska považuje za veľmi jednoduché riešenie. Stabilita amorfnej účinnej látky, skladovanej týmto spôsobom, je ekvivalentná stabilite kryštalického kalcium-atorvastatínu. Účinná látka sa skladuje vbalení alebo vrstve prakticky nepriepustných pre výmenu plynov, ako sú napríklad kovové nádoby, sklenené nádoby,plastikové vrecká alebo nádoby nepriepustně pre plyny. Ako inertný plyn na udržiavanie inertnej atmosféry sa môže použiť dusík alebo argón, pričom predovšetkým výhodným je dusík.0021 Stabilná amorfná účinná látka podľa predkladaného vynálezu je využiteľná pri výrobe liečiva na ošetrovanie hypercholesterolémíe a hyperlipidémie.0022 Predkladaný vynález je ilustrovaný, avšak žiadnym spôsobom nie je obmedzovaný,nasledujúcimi príkladmi0023 Vzorky obsahujúce 100 mg kryštalického a amorfného kalcium-atorvastatínu sa preniesli do 10 m 1 nádobiek uzavretých gumovou zátkou, v atmosfére s rôznym obsahom kyslíka v porovnaní so zložením vzduchu. Dusík s čistotou 99 (obj/obj.) sa použil ako inertný plyn. Vzorky sa uložili pri 80 °C počas 6 dní a potom sa určovalo množstvo nečistôt pomocou vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie (HPLC). Obsah kyslíka v nádobkách sa určil plynovou chromatograñou s hmotnostným spektrometrickým detektorom (GC/MS).0024 Degradačné produkty sa určovali plynovým chromatografom Agilent Technologie(Waldbronn, Nemecko), model HP 1100. Chromatogramy sa zaznamenávali UV detektorom pri 250 nm. Použila sa kolóna Chromolit Performance RP-18 E 100 x 4,6 mm (Merck, Dannstadt,Nemecko) agradient mobilnej fázy A 20 mM octan amónny pH 4,0, 5 (objem/objem) tetrahydrofurán a 25 (objem/objem) acetonitril agradient mobilnej fázy B 20 mM octan amónny pH 4,0, 5 (objem/objem) tetrahydrofurán a 70 (objem/objem) acetonitril. Zloženie mobilnej fázy sa nastavilo tak, že na začiatku a do 2. minúty bolo 25 mobilnej fázy B (75 mobilnej fázy A), od minúty 2 do minúty 4,7 sa zloženie mobilnej fázy menilo lineáme na 100 mobilnej fázy B atake zostalo až do ukončenia analýzy vminúte 5,5. Prietoková rýchlosť mobilnej fázy bola 7 ml/min. Pri vyššie uvedených podmienkach bol retenčný čas kalciumatorvastatínu asi 1,4 minúty. Vzorky kalcium-atorvastatínu sa rozpustili v koncentrácii 0,5 mg/ml v rozpúšťadle 200 mM Tris pH 7, 40 (objem/objem) acetonitril.0025 Analytická metóda stanovenia množstva kyslíka v nádobkách a blistrochAnalýzy sa uskutočňovali na plynovom chromatografe Varian (Walnut Creek, USA), modeli Varian 3400 a hmotnostnom detektore Finnigan (San Jose, USA), modeli SSQ 700. Použila sa kapilárna kolóna GRAF PLOT Coating Molsieve 5 A s dĺžkou 25 m avnútorným priemerom 0,32 mm (Variana). Teplota kolóny bola 50 °C, Vstrekovacej trysky l 50 °C ateplota spojenia shmotnostným detektorom bola l 50 °C. Prietok kolónou bol 2 ml hélia za minútu. Postup injikovania sa rozdelil v pomere 12100. Hmotnostný detektor pracoval s ionizáciou s elektrónmi pri 70 eV v oblasti hmotnosti 20 až 60 hmotnostných jednotiek za 0,3 sekundy.0026 Nádobky a blistre sa umiestnili v komore s argónovou atmosférou. 50 l vzorky plynu sa odobrali plynovou injekciou a ihned analyzovali. Argónová atmosféra zabránila kontaminácii

MPK / Značky

MPK: A61K 31/40

Značky: obsahujúci, stabilizovaný, amorfnú, látku, farmaceutický, prípravok, účinnú

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/10-e1862-stabilizovany-farmaceuticky-pripravok-obsahujuci-amorfnu-ucinnu-latku.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Stabilizovaný farmaceutický prípravok obsahujúci amorfnú účinnú látku</a>

Podobne patenty