Účinný spôsob zavedenia enantioselektivity do prokarbonylových zlúčenín

Číslo patentu: E 16433

Dátum: 30.07.2008

Autori: Babu Bollu Ravindra, Narayana Chava Satya

Je ešte 2 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález je zameraný na cenovo priaznivý a priemyselne použiteľný spôsob zavedenia enantioselektivity so zlepšenými výťažkami. Predložený vynález tiežopisuje zlepšený spôsob výroby organokovových komplexov.Pridanie asymetrických organokovových zlúčenín ku karbonylovým zlúčeninám je vhodný spôsob prípravy chirálnych sekundárnych/terciámych-alkoholov. Typicky pre asymmetrickú syntézu, sa aktívny katalyzátor generuje in sítu reakciou Lewisovej kyseliny s chirálnymi ligandami. Pridanie organokovových činidiel k aldehydom a aktivovaným ketónom sa dosiahlo s vynikajúcou enantioselektivitou. S inaktivovanými ketónmi sa dosiaholnej aký úspech, napríklad použitím salenu 1 a kamfanosulfonamidového ligandu 2.Všeobecne, stechiometrické nmožstvo promótorov Lewisova kyselina, napr., ZnR 2 (R alkyl/aryl), Zn(OTf)g, Cu(OTf)2, atdĺ je potrebné pre tieto asymetrické syntézy. Hoci,použitím týchto promótorov sa získali chirálne alkoholy vo vysokých výťažkoch a ee až 99 , tieto majú obmedzenú použiteľnosť v priemyselnom meradle syntézy farmaceutických medzíproduktov, pretože sú drahé, ťažko skladovateľné, ťažko manipulovateľné, obzvlášť dialkylzinky sú vysoko samozápalné a vyžadujú špeciálnu úpravu na prenos činidla. Okrem toho uvoľnený vedľajší produkt metán/etán (pri použití ZnMe 2/ ZnEtZ) prináša obavyNa prekonanie tohto problému, tu opisujeme efektívnu syntézu aktívneho organokovového katalyzátora tvoreného in sítu z chirálnych pomocných a kovových halogenidov. Napríklad efedrinátozinočnatý komplex 3 sa ziskal prvou deprotonáciou alkoholu (achirálna pomocná látka) a N-pyrolidénnoreñdrín (chirálna pomocná látka) s bázou (napr. NaH)k výsledným alkoxidom sa pridali halogenidy zinku (schéma lA). Výhody zahŕňajú nízkeceny halogenidov zinku, ľahké skladovanie, manipuláciu a prepravu. Okrem toho, vytvorený vedľajší produkt (halogenidy sodné) nemá problémy s bezpečnosťou. Na základe tejto koncepcie, ďalšie aktívne katalyzátory sa syntetizovali použitím chirálnych ligandov (ako sú binoly, aminoalkoholy, deriváty aminoalkoholu, etyléndiamín, alkylované etyléndiamíny aderiváty etyléndiamínu v kombinácii so zdrojom kovu na báze zinku a medi (schéma 1).Schéma-l RÄX Ť. 1 O/Q IťJŇÄ s QDH BÄ Znx xxx-vir. Il Rĺä/ RS R Schémn-A rCF OH O °z HYN cF,cH,oH ľ» Šíxą ° N Me Ph Me 3Použitie týchto chirálnych katalyzátorov na alkyláciu/alkinyláciu aldehydov poskytlozodpovedajúce sekundárne alkoholy (schéma-2), Schéma-Z RMQX keď Rzatiaľ čo pridanie ku ketónorrm/B-ketoesterom poskytlo zodpovedajúce terciárne alkoholy(R alkył/kmicoyý alldn ) Rlconl k R 1 3 R 0 RH bàm keďPredmetom predloženého vynálezu je poskytnúť spôsob prípravy aminoalkoholovV ktorom R 3 je halogén a R je amino alebo substituované amino, pridaním (ne)substi vzorcatuovaného alkánu/alkínu (R 2) ku ketónu použitím organokovového komplexu.Výhodne, aminoalkoholom je (S)-5-ch 1 ór-a-(cyklopropyletinyl)-Z-amino-a-(trifluórmetyl) benzénmetanol, ktorý je kľúčovou medziproduktovou zlúčeninou pri syntéze efavirenzinhibítora nenukleozidovej reverznej transkriptázy.EP 0 981 520 opisuje spôsob prípravy efavirenz, kde je kľúčovým krokom syntézy pridanie chlórmagnézium-cyklopropylacetylidu k 4-chlór-2-trifluóracetylanilínu použitím chirálnej prísady, nechirálnej prísady a organozinočnatej zlúčeniny poskytujúc (S)-5-chlór-ot(cyklopropyletinyl)-2-amino-a-(triñuónnetyhbenzćnmetanol. Vo výhodnom uskutočnení nárokovaného spôsobu sa pridá dimetylzinok alebo dietylzinok k chirálnej prísade (lR,2 S)-Npyroliclinylnorefedrín za vzniku chirálneho zinočnatého komplexu, následne sa pridá alkohol ako nechirálna prísada, výhodne neopentyl alkohol alebo 2,2,2-trifluóretanol za tvorby alkoholu obsahujúeeho chirálny zinočnatý komplex, ktorý sa zmieša s chlórmagnéziumcyklopropyl acetylidom za tvorby chirálneho organozínočnatého komplexu a nakoniec sa chirálny organozinočnatý komplex zmieša s 4-chlór-Z-trifluóracetylanilínom poskytujúcEP l 614 672 opisuje alternatívny spôsob prípravy efavirenz, V ktorom kľúčový stupeň syntézy zahŕňa kroky poskytujúce zmes chirálneho ligandu so Zn(II), Cu(II) alebo Cu(I) soľou V prítomnosti organickej bázy a pridanie k uvedenej zmesi 4-chlór-2-triñuóracetylanilínu čím sa získa (S)-5-chlór-a-(cyklopropyletinyl)-2-amino-o-(trifluónnetyDbenzén metanol.Predložený vynález poskytuje spôsob prípravy aminoalkoholu vzorcav ktorom R 3 je halogén (C 1, Br, r, 1) R 1 je amino alebo substituované aminoR 2 je Cl-Có -alkyl, Cz-Cs -alkenyl alebo Cz-Cs -alkinyl, nesubstituovaný alebo mono- alebo disubstituovaný substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z halogén (Cl, Br, F, I),CF 3, CN, N 02, NHz, NH(C 1-C 6 -alkyl), N(C 1-C 6 ~alkyl)2, CONHg, CONH(C 1-C 5 -alkyl),CON(C|C 6 -alky 1)2, NHCONHg, NHCONH(C 1-C 5 -alkyl), NHCON (C 1-C 6 -alky 1)2,CO -Cl-Có -alkyl, C 3-C 7 - cykloalkyl alebo C 1-C 5 -alkoxyo Pomalé pridanie alkanolu a chirálnej prísady k báze v organickom rozpúšťadle, kdebáza je vybraná z hydridov kovov, alkoxidov kovov a hydroxidov kovovo Spracovanie vyššie uvedenej reakčnej zmesi s halogenidom kovu za získaniao Pridanie organokovového činidla vzorca R 2 M, v ktorom M znamená Li, Zn alebo MgX X je Cl, Br, I a F k chirálnemu komplexu kovu za získania chirálnehoo Zmiešaníe karbonylovej zlúčeniny s chirálnym organokovovým komplexom za vznikuSpôsob ako je opísané vyššie, v ktorom chirálna prísada je pyrolidinylnorefidrín alebojeho enantíomér alebo diastereomér.Spôsob ako je opísané vyššie, v ktorom halogenidom kovu je halogenid prechodnéhokovu a najvýhodnej šími halogenidmi kovov sú halogenídy zinku a medi.Spôsob ako je opísané vyššie, v ktorom výhodným hydridom kovu je hydrid sodný.

MPK / Značky

MPK: C07F 1/08, C07F 3/02, C07C 215/76, C07F 1/02, C07B 53/00, C07F 3/06

Značky: zavedenia, zlúčenín, spôsob, enantioselektivity, prokarbonylových, účinný

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/10-e16433-ucinny-sposob-zavedenia-enantioselektivity-do-prokarbonylovych-zlucenin.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Účinný spôsob zavedenia enantioselektivity do prokarbonylových zlúčenín</a>

Podobne patenty