Spôsob výroby nového opioidného peptidu

Číslo patentu: E 14264

Dátum: 31.12.2008

Autor: Lipkowski Andrej

Je ešte 2 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predmetom predkladaného vynálezu sú nové peptidove analógy, ktoré vykazujú afinitu pre opioidné receptory, ktoré majú všeobecný vzorec zobrazený na obrázku l,obzvlášť na podanie do perifémeho alebo centrálneho nervového systému vo forme infúzie,injekcie alebo ímplantátu na liečenie silnej chronickej bolesti v priebehu reumatoidných stavov alebo dny alebo neuropatií spojených s osteoporózou, traumou po chirurgickomzákroku alebo po úraze rovnako ako bolesti pri rakovine.0002 Signál bolesti vychádzajúci zpoškodenia orgánu alebo ochorenia sa prenáša do centrálneho nervového systému, kde sa vytvorí pocit bolesti. Veľkosť podnetu bolestí sa reguluje systémom nociceptívnych alebo antinociceptívnych receptorov, umiestnených na membránaeh neurónových buniek. Tachykinínové receptory umiestnené na neurónoch perifémeho a centrálneho nervového systému tvoria významnú zložku nociceptívnych receptorov a hrajú hlavnú úlohu v prenose signálov bolesti. Endogénne opioidné peptidy sú prirodzeným faktorom zodpovedným za zoslabenie signálu bolesti akoby aktivácia antinociceptívnych receptorov. Opioidné receptory sa tiež aktivujú cez podanie opioidných analgetík ako je morfin alebo fentanyl. Bohužiaľ podanie analgetík dostupných kdnešnému dňu spôsobuje sériu nežiaducich vedľajších účinkov, ako je tolerancia alebo závislosť na liekoch. Použitie peptidových analógov prírodných opioidných peptidov so všeobecným vzorcom zobrazeným na obrázku 1 umožňuje znížiť toleranciu a závislosť na liekoch. Podľa výsledkov pokusov na zvieratách predstavených na medzinárodnej konferencii Intemational Narcotic Research Conference 1989 a opísaných v materiáloch po konferencii autormi B.S. Silbert,A.W. Lipkowski, D.B. Carr, S.K. Szyfelbein, P.F. Osgood, v kapitole Peptides as potential nociceptive drugs., str. 485-488 z Procc. Int. Narc. Res. Conff 89, editované autormi R. Quirion, Alan R. Liss Inc, New York, 1990, rovnako ako autonni D. Kosson, I. Maszczynska Bonney, D.B. Carr, E. Mayzner-Zawadzka, A.W. Lipkowski, v Antinociceptive properties of biphalin after intrathecal application in rats a reevaluation. Pharmacological Report. Vol. 57,str. 545-549, 2005, opioidný peptid so všeobecným názvom bifalín (angl. biphalin) preukazuje významnú analgetickú aktivitu. Táto zlúčenina preukazuje omnoho menšiu aktivitu pri vytváraní návyku, ako sa opisuje autormi M. Yamazaki, T. Suzuki, M. Narita,A.W. Lipkowski, v publikácii The opíoid peptide analogue biphalin induces less physical dependence than morphine, Life Science, Vol. 69, str. 1023-1028, 200 l.0003 Chemicky je bifalín dimérom dvoch tetrapeptidových opioidných farmakofórov. Štúdia na vzťah medzi biologickou aktivitou a štruktúrou bifalinu ukazuje, že jeden ztetrapeptidových fragmentov môže byť substituovaný peptidovou alebo nepeptidovou lipofilnou zložkou bez akýchkoľvek významných zmien vjeho afmite pre opioidné receptory, ako sa opisuje autonni A.W. Lipkowski, A. Misicka, P. Davis, D. Stropova, J. Janders, M. Lachwa,F. Porreca, H.I. Yamamura, V.J. Hruby, v publikácii Biological activity of fragments and analogues of the potent dimeríc opioid peptide, biphalinĺ, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 9, str. 2763-2766, 1999. Vdôsledku substitúcie jedného ztetrapeptidových fragmentov bifalínu benzoxykarbonyl-L-tryptofánom, je vytvorená zlúčenina s añnitou pre opioidné receptory zrovnateľnou s bifalínom, so súčasnou aktivitou ako slabý antagonista tachykinínových receptorov. Vdôsledku toho sa získala zlúčenina so silnými analgetickými vlastnosťami proti zápalovej bolesti, ako sa opisuje autormi I. Maszczynska Bonney, S.E. Foran, J.E. Marchand, A.W. Lipkowski, D.B. Carr v publikácii Spinal antinociceptive effects of AA 50 l, a novel chimeric peptide with opioid receptor agonist and tachykinin receptor antagonist moieties, European Joumal of Pharmacology, Vol. 488, str. 91-99, 2004.0004 Neočakávane sa ukázalo, že zmena chírality L-tryptofánového zvyšku na D-tryptofánový zvyšok spôsobuje významne zvýšenie analgetickej aktivity peptidového analógu. Zároveň sa neočakávane ukázalo, že substitúcia benzoxykarboxylovej skupiny inými fragmentmi, ktoré obsahujú aromatickú skupinu, zachováva alebo zvyšuje ich analgetickú0005 A preto je prvým predmetom vynálezu nová zlúčenina so všeobecným vzorcomOH HN/ D L FL/IOL jul ÍL HzNL ç můj/Mg og R o R, R, o- L, D znamenajú vhodnú amínokyselinovú chiralitu- R 1 je aminokyselinový postranný reťazec vybraný z D-alanin, D-Ieucin, D-arginín, D lyzín, D-serín alebo D-treonín,- R je aminokyselinový postranný reťazec vybraný z L-fenylalanínu alebo L-tryptofánu,- skupina -CO-R znamená benzyloxykarbonylovú skupinu alebo cinnamoylovú skupinu,alfa-metyl-4-(2-metylpropyl)benzoacetylovú skupinu, salicyl-glycylovú skupinu,benzoyl-glycylovú skupinu, alebo jej farmaceutický prípustnú soľ.0006 Zvlášť sa zlúčenina vyberie z0007 Ďalším predmetom vynálezu je použitie zlúčeniny podľa vynálezu pri výrobe0008 Nový peptidový analóg so všeobecným vzorcom zobrazeným na obrázku l, charakterizovaný silnou afinitou pre opioidné receptory rovnako ako pre ďalšie receptory zahrnuté pri prenose alebo moduláciu podnetu bolesti, sa môžu použiť na liečenie bolesti, obzvlášťchronickej bolesti spôsobenej stavmi choroby, stavmi po operácii alebo v dôsledku úrazov.0009 Liečivá, obsahujúce zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu, sa môžu použiť na periférne podávanie alebo na podávanie do centrálneho nervového systému, výhodne na liečenie silnej chronickej bolesti, hlavne bolesti spôsobenej zápalom. Najmä, chronická bolesť a zápal môžu byť vyvolané rakovinou, reumatoidným zápalom, dnou, sklerózou multiplex,osteoporózou, postchirurgickými alebo posttraumatickými neuropatiami alebo zmenami po rakovine. Zlúčeniny uvedené v tomto texte môžu tiež vykazovať añnitu pre tachykinínové receptory. Tiež sa pozorovalo, že aktivita zlúčeniny podávanej periféme sa značne zvyšuje vpriebehu chorobných stavov, v ktorých sa pozoruje zápal.0010 Zvlášť výhodným spôsobom podávania zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu je intravenózna infúzia, subderrnálny alebo intraperitoneálny implantát, a v priebehu podávaniado centrálneho nervového systému, subarachnoídálna infúzia alebo implantát.0011 Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu sa môže podávať nezávisle, vo forme roztoku, alebo môže byť zložkou mnohozložkovej sústavy, ktorá obsahuje ďalšie účinné0012 Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu alebo jej kompozície s ďalšími liečivami alebo nosičmi sa môže pripraviť vo forme sterilného lyoñlizátu, ktorý by sa mal pred podaním rozpustiť vo vopred stanovenom objeme fyziologického roztoku. Výhodne sa zlúčenina alebo jej kompozícia sďalšímí liečivami a/alebo nosičovými látkami pripravív kombinácii s polymérom, ktorý je nosičom účinnej látky.0013 Na lepšiu ilustráciu povahy prcdkladaného vynálezu, založenej na analgetickej aktivite zlúčenín zobrazených na obrázku 1, ukazujú priložené príklady uvedenú aktivitu na zvieracích modeloch chronickej bolesti. Rozsah predkladaného vynálezu by však nemal byť obmedzený na obsahy nižšie uvedených príkladov. Obrázok l znázorňuje všeobecný vzorec zlúčenín, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, kde L, D znamená chirality aminokyselinových zvyškov, R znamená vedľajšie reťazce D-alanínu alebo D-leucínu alebo D-arginínu alebo D-lyzínu alebo D-serínu alebo D-treonínu, R znamená vedľajšie reťazce Lfenylalanínu alebo L-tryptofánu, a skupina -CO-Rg znamená benzoxykarbonylovú skupinu alebo cinnamoylovú skupinu, alfa-metyl-4-(2-metylpropyl)benzacetylovú skupinu, salicyl glycylovú skupinu, benzoyl-glycylovú skupinu.(10 mmol) a (benzoxykarbonyl-D-tryptofanyl)hydrazid (Cbz-D-Trp-NHNHg) (10 mmol) rovnako ako hydroxyimid kyseliny sukcínovej (HO-Su) (12 mmol) sa rozpustili v dimetylformamide (DMF) (40 cm 3). Po ochladení na 0-5 °C, sa reakčná zmes doplnila dicyklohexylkarboxyimidom (10 mmol). Reakcia sa miešala počas 1 hodiny pri teplote 5 °C, a potom počas 12 hodín pri teplote miestnosti (20-25 °C). Následne sa vyzrážaná dicyklohexylmočovina (DCU) odfiltrovala a premyla dvakrát 10 cm 3 DMF. Filtrát sa zmiešal so 100 cm 3 5 hydrogenuhličitanu draselného (KHC 03). Vyzrážaný Boc-Tyr-D-Ala-Gly-PheNHNH-(Cbz-D-Trp-) sa odfiltroval a dvakrát premyl 10 cm 3 5 KHCOg, a potom dvakrát 10 cm vody. Zrazenina sa vysušila a výsledná látka sa pulverizovala a pridala k 50 cm 3 zmesikoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej aetanolu (Izl). Počas reakcie sa uvoľní CO a

MPK / Značky

MPK: A61P 25/04, A61K 38/07, C07K 5/107

Značky: peptidů, opioidného, nového, spôsob, výroby

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/10-e14264-sposob-vyroby-noveho-opioidneho-peptidu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob výroby nového opioidného peptidu</a>

Podobne patenty