Peptidové antagonisty LH-RH so zlepšenou rozpustnosťou, farmaceutická kompozícia obsahujúca tieto peptidy, spôsob prípravy týchto peptidov, ich použitie a spôsob výroby liečiv

Je ešte 2 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Sú opísané peptidové antagonisty LH-RH so zlepšenou rozpustnosťou, ktoré obsahujú N-metylované stavebné kamene aminokyseliny a majú zlepšenú rozpustnosť, liečivá, v ktorých sú obsiahnuté opisované peptidy a môžu sa používať na liečenie nádorov podmienených hormónmi a hormonálne podmienených nezhubných ochorení.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka LHRH-antagonistov so zlepšenými vlastnosťami rozpustnosti, spôsobov výroby týchto zlúčenín, liečiv, v ktorých sú tieto zlúčeniny obsiahnuté, rovnako ako použitia liečiv na liečenie nádorov závisiacich od honnónov a nezhubných ochorení ovplyvnených honnónmi, ako je benígna hyperplázia prostaty (BPH) a endometrióza.Doteraj ší stav technikyNomenklatúra používaná na definovanie peptidov súhlasí s nomenklatúrou vysvetlenou IUPAC-IUB-komisiou o biochemickej nomenklatúre (European J. Biochem. 1984, 138, 9 - 37), kde V súhlase s obvyklou predstavou sa aminoskupiny pri N-tenninálnom konci objavujú V smere naľavo a karboxylové skupiny sa pri C-terminálnom konci objavujú v smere napravo. LH-RH- antagonisty ako peptidy podľa vynálezu zahŕňajú v prírode sa vyskytujúce a syntetické aminokyseliny, pričom prvé zahŕňajú Ala, Val, Leu, Ile, Ser, Thr, Lys,Arg, Asp, Asn, Glu, Gln, Gys, Cys, Met, Phe, Tyr, Pro, Trp a His. Skratky jednotlivých zvyškov aminokyselín sú odvodené od triviálnych názvov aminokyselín a sú Ala alanín, Arg arginín, Gly glycín, Leu leucín, Lys lyzín, Pal(3) 3-(3-pyridyl)alanin, Nal(2) 3-(2-nañyl)alanín, Phe fenylalanín, Cpa 4-chlórfenylalanín, Pro prolín, Ser serín, Thr treonín, Trp tryptofán, Tyr tyrozin a Sar sarkozín. Všetky tu opisané aminokyseliny pochádzajú z L-série, pokiaľ to nie je uvedené inak. Napríklad je D-Nal(2) skratka pre 3-(2-nañyl)-D-alanin a Ser skratka pre L-serín. Substitúcie na s-aminoskupine v postrannom reťazci lyzínu sú znázomene výrazom uvedeným za Lys v zátvorke, prípadne vo forme skratky.Ine použité skratky súFmoc fluórenylmetyloxykarbonyl HF kyselina fluorovodikováHPLC vysokotlaková kvapalinová Chromatografia Me metylPeptidy podľa vynálezu predstavujú analógy hormónu ovplyvňujúceho lutenizujúci hormón (LH-RH),ktorý má nasledujúcu štruktúruPočas viac ako 20 rokov pátrali vedci po selektívne potentných antagonistoch LH-RH-dekapeptidu M. Karten a I. Rívier, Endocrine Reviews 7 , 44 - 66/ l 986). Veľký záujem o takéto antagonisty spočíva v ich prospešnosti v oblasti endokrinológie, gynekológie, zamedzenia ťarchavosti a V oblasti rakoviny. Veľký počet zlúčenín bol vyrobený vo forme potenciálnych LH-RH-antagonistov. Najzaujímavejšie zlúčeniny, ktoré boli až dosiaľ nájdené, sú tie zlúčeniny, ktorých štruktúry predstavujú modiñkáciu LH-RH-štruktúry.Prvá séria potentných antagonistov bola získaná zavedením aromatických zvyškov aminokyselín do polôh 1,2,3 a 6 alebo 2,3 a 6. Obvyklý zápis zlúčenín vypadá nasledovne najskôr sa udávajú aminokyseliny,ktoré vstúpili V reťazcí peptidov LH-RH na miesto pôvodne prítomných aminokyselín, pričom polohy, v ktorých došlo k výmene, sú označené číslicami uvádzanými ako homý index. Ďalej sa nasledujúcim označením LH-RH vyjadruje, že ide o LH-RH-analógy, pri ktorých došlo k výmene.Ac-D-Cpam, D-Trpm LH-RH (D, H. Coy et al., v Gross E. and Meienhofer, J . (Eds) peptídes Proceedings of the 6 th American Peptide Symposium, s. 775 - 779, Pierce Chem. Co. Rockville III. (1979)W 0 97/ 19953 A 2 opisuje LH-RH antagonistov, modifikovaných v bočnom reťazci. Tieto opísané peptidy predstavujú analógy hormónu, uvoľňujúceho luteinizujúci hormón (LH-RH) a majú vysokú antagonistickú účinnosť a sú bez nežiaducich vedľajších účinkov, predovšetkým edematogénneho účinku.Ďalšie potentne LH-RH-antagonisty sú opísané vo W 0 92/ 1965 1 , W 0 94/ 19370, W 0 92/ 17025, W 0 94/13313, US-A 5 300 492, USA-A 5140 009, EP 0 413 209 Al a DE 195 44 212 A 1.EP 0 328 090 A opisuje nové pseudo nonapeptidové a dekapeptidové deriváty LH-RH agonístov a antagonistov. Tieto zlúčeniny sú použiteľné na moduláciu hladiny sexuálnych hormónov.Posledné sú zverejnené zlúčeniny so stavebným kameňom modifikovaným omítinom alebo lyzínom v polohe 6, ktoré zodpovedajú nasledujúcemu vzorcuAe-D-Nal(2)l-D-Cpa 2-D-Pal(3)3-Ser 4-Tyr 5-D-Xxxó-Leď-Argg-Protl-D-Alaw-NHg, kde D-Xxx predstavujú skupinu aminokyseliny všeobecného vzorca (VI)IJH-rH-antagonisty sú ďalej opísané vo W 0 97/19953 a EP-A O 326 090. Dalšie známe antagonisty sú antarelix, ganirelix a cetrorelix.Cieľom vynálezu je vytvoriť nové LH-RH-antagonisty, ktore vykazujú zvýšenú enzymatickú stabilitu a významne zlepšenú rozpustnosť vo vode.Predmetom vynálezu sú peptidy všeobecného vzorca (I)A znamená acetylovú skupinu alebo 3-(4-fluórfenyl)-propionylovú skupinu,xxx znamená D-Na 1(1) alebo D-Na 1(2), Xxx 2-Xxx 3 znamená D-Cpa-D-Pal(3) alebo jednoduchú väzbu,Xxx 4 znamená Ser, Xxxs znamená N-Me-Tyr, Xxxó znamená D-Hci, Xxx 7 znamená Nle, Xxxs znamená Arg alebo Lys(iPr), Xxx° znamená Pro aXxxm znamená Ala alebo Sar, a ich soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.Výhodne je soľou acetát alebo trifluóracetát alebo soľ kyseliny 4,4-metylénbis(3-hydroxy-Z-naftalémkarboxylovej. Výhodne je peptidom zlúčenina maj úca vzorecAc-D-Nal (Zľ-D-Cpaz-D-Pal (3) 3-Ser 4-N-Me-Tyr 5-D-Hciú-NIJ-Argg-Prog-D-Alaw-NHZ,Výhodne je peptidom zlúčenina maj úca vzorec Ac-D-Nal (Zý-D-Cpaz-D-Pal (3)3-Ser 4-N-Me-Tyr 5-D-Hci°-Nle 7-Lys (iPrÝ-Prď-Alaw-NHQ. Výhodne je peptidom zlúčenina maj úca vzorec 5 Ac-D-Nal (Zľ-D-Cpaz-D-Pal (3)3-Ser 4-N-Me-Tyrs-D-Hciú-Nle 7-Lys (iPrÝ-Proç-Sarlo-NHZ. Výhodne je peptidom zlúčenina majúca vzorec Ac-D-Nal (2)1-D-Cpa 2-D-Pal (3)3-Ser 4-N-Me-Tyr 5-D-Hcíó-Nlď-Argg-Prog-Sarlo-NHg.Predmetom vynález je rovnako farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje uvedený peptid.IO Predmetom vynálezu je rovnako spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), vyznačujúcí sa tým,že sa syntetizujú fragmenty z jednotiek Xxxm, vybavené známymi ochrannými skupinami, kde m znamená celé číslo od l do 10, a Xxx je acetylovaný, potom sa tieto fragmenty spoja s pevnou fázou kopulačným segmentom a po ukončení kopulácie sa zlúčeniny všeobecného vzorca (l) oddelia od pevnej fázy za amídácie na jednotke Xxxw.15 Predmetom vynálezu je rovnako použitie definovaných zlúčenín na výrobu liečiv na liečenie hormonálne dependentnýhl nádorov, predovšetkým rakoviny prostaty alebo rakoviny prsníka a tiež nezhubných indikácií,ktorých liečenie vyžaduje supresiu hormónu LH-RH.Predmetom vynálezu je rovnako spôsob výroby liečiv, vyznačujúci sa tým, že sa definované zlúčeniny zmiešajú s obvyklými nosičmi a pomocnými látkami a potom sa získané zmesi formulujú ako liečivá.20 Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu používať na liečenie nádorov podmienených hormonálne, predovšetkým rakoviny prostaty alebo rakoviny prsníka, rovnako ako nezhubných indikácií, ktorých liečenie vyžaduje LH-RH-hormonálnu supresiu. S tým cieľom sa miešajú s obvyklými nosičmi a pomocnými látkami a konfekcionujú sa ako liečivá.Syntéza zlúčenín podľa všeobecného vzorca (l) sa uskutočňuje bud klasickou kondenzáciou fragmentov, 25 alebo pomocou syntézy pevných fáz podľa Merrifielda s po sebe nasledujúcou výstavbou pri použití D-lyzínu acylovaného už v postrannom reťazci karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca ako tiež reakciou dekapeptidového stavebného kameňa so zodpovedajúcimi karboxylovými kyselinami pomocou spojenia amídu v postrannom reťazci D-lyzínuó. Podľa toho sa môže zavedenie skupiny Rl-CO- vykonávať na troch rôznych stupňoch spôsobu pred kondenzáciou jednotlivých stavebných kameňov na peptid, po vstavbe lyzí 30 nu alebo omitínu do reťazca peptidu, ale pred kondenzáciou nasledujúceho stavebného kameňa alebo po kondenzácii všetkých stavebných kameňov.Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) sa syntetizujú známymi metódami, ako napríklad čistou technikou pevných fáz, čiastočne technikou pevných fáz (takzvanou kondenzáciou fragmentov) alebo klasickou kopuláciou rozpustenim (pozri M. Bodanszky, Principles of Peptíde Synthesis, Springer-Verlag, 1984).35 Metódy syntézy pevných fáz sú opísané napríklad v učebnici Solid Phase Peptíde Synthesis J .M. Stewart and J. D. Young, Pierce Chem. Compagny, Rockford, III, 1984 a v G. Barany and RB. Meniñeld The Peptides, Ch. l. s. - 285, 179. Academic Press lne, Klasické syntézy rozpúšťaním sú obšíme opísané v pojednaní Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), Synthese von Peptiden E. Wünsch (vydavateľ) 1974, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Nemecko.40 Stupňová výstavba sa vykonáva napríklad tým, že sa najskôr kovalentne viaže aminokyselina s terminálnou karboxyskupínou, ktorej aminoskupinu je v polohe a chránená, na nerozpustný nosič, ktorý je na tento účel bežný, chrániaca skupina cL-aminokyseliny sa odštiepi, na takto získanú voľnú aminoskupinu sa viaže najbližšia chránená aminokyselina cez jej karboxyskupinu a týmto spôsobom krok za krokom sa pripoja Ostatné aminokyseliny peptidu, ktorý sa má syntetizovať, V správnom poradí, a po pripojení všetkých amino 45 kyselín sa hotový peptid odštiepi od nosiča a prípadne sa odštiepia ďalšie prítomné chrániace skupiny bočných funkcií. Stupňová kondenzácia sa vykoná syntézou zo zodpovedajúcich, obvyklým spôsobom chránených, aminokyselín bežným spôsobom.Vzájomné spojenie jednotlivých aminokyselín sa vykonáva metódami, ktoré sú na tento účel bežné, predovšetkým prichádza do úvahy50 - metóda symetrických anhydridov v prítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu,Pri kopulácii fiagmentov sa používa výhodne bez racemizácie prebiehajúcej kopulácie azidu alebo DCC 55 -l-hydroxybenzotriazolová metóda pripadne i DCC-3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazínová metóda. Používať sa môžu tiež aktivované estery fragmentov.Na stupňovú kondenzáciu aminokyselín sa hodia predovšetkým dobre aktivované cstery aminokyselín s chráneným N, ako napríklad N-hydroxysukcínimidester alebo 2,4,5-trichlórfenylester. Aminolýza sa dá veľmi dobre katalyzovať N-hydroxyzlúčeninami, ktoré majú približne aciditu kyseliny octovej, ako napríklad 1-hydroxybenzotriazolomAko intennediárne skupiny chrániace aminoskupinu sa ponúkajú dehydrogenujúcc skupiny, ako napríklad benzyloxykarbonylový zvyšok ( Z-zvyšok) alebo slabo kysle odštepiteľné skupiny. Ako chrániace skupiny pre aminoskupiny, ktoré sú v polohe u, prichádzajú do úvahy terciáme butyloxykarbonylové skupiny, Íluórenylmetyloxykarbonylové skupiny, karbobenzoxyskupiny pripadne karbobcnztioskupiny (pripadne teraz s p-bróm alebo alebo p-nitrobenzylovým zvyškom), trifluóracetylová skupina, ftalylový zvyšok, o-nitrofenoxyacetylová skupina, tritylová skupina, p-toluénsulfonylová Skupina, benzylová skupina, v benzénovom kruhu substituovaný benzylový zvyšok (p-bróm alebo p-nitrobenzylový zvyšok) a ot-fenyletylový zvyšok. S tým cieľom sa poukazuje na Jesse P. Greenstein and Milton Winitz Chemistry of Amino Acids, New York 1961, John Wiley and Sons, Inc. Volume 2, napríklad s. 883 a nasledujúce, Principles of Peptide Synthesis, Springer Verlag 1984, Solid Phase Peptide Synthesis, J. M. Stewart and J. D. Young, Pierce Chem. Company, Rockford, III. 1984, G. Baranyand R. B. Merriñeld The Peptides. Ch. 1. S. l - 285, 1979, Academic Press Inc. ako tiež The Peptides, Volume 2., Ed. E. Gross and J. Maienhofer, Academic Press. New York. Tieto chrániacc skupiny prichádzajú do úvahy v zásade i na ochranu ďalších funkčných bočných skupin (OH-skupín, NH 2-skupin) zodpovedaj úcich aminokyselín.Prítomné hydroxyskupiny (serín, treonín) sú výhodne chránené benzylovými alebo podobnými skupinami. Ďalšie aminoskupiny, ktoré nie sú v polohe a (napríklad aminoskupiny v polohe w, guanidínová skupina arginínu) sú výhodne chránené ortogonálne.Jednotlivé stavebné kamene aminokyselín sa dajú s výnimkou lyzínu modiñkovaného skupinou Rl-COalebo omitínu, bežne kúpiť. Možný priebeh spôsobu výroby posledných zlúčenín je nasledujúcil. skupina a-karboxykyseliny sa amiduje, 2. s-aminoskupina sa chráni skupinou Z, 3. u-aminoskupina sa chráni Boc-skupinou, takže sa vytvorí selektivita s ohľadom na neskoršie odštiepeníe chrániacich skupín aminoskupiny, Z-skupina na t--aminoskupine sa odštiepi, na e-aminoskupinu sa zavedie požadovaná skupina R 4-CO-.Na zavedenie skupiny Rl-CO- prichádza do úvahy v zásade rovnaké spôsoby, ake bolí opísané na spojenie aminokyselín. Osobitne výhodná je ale kondenzácia pri použití karbodiimidu, napríklad l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyDkarbodiimidu a l-hydroxybenzotriazolu.Reakcia na spojenie aminokyselín sa vykonáva v indiferentnom rozpúšťadle alebo suspenznom prostriedku, ktoré sú na tento účel bežné (napriklad dichlómetánu), pričom sa prípadne môže na zlepšenie rozpustnosti pridávať dimetylformamid.Ako syntetický materiál nosiča prichádzajú do úvahy nerozpustne polyméry, napríklad polystyrénová živica vo forme periel, napúčajúca v organickom rozpúšťadle, (napríklad kopolymér z polystyrénu a l divínylbenzénu). Výstavba chráneného dekapeptidamidu na metylbenzhydrylamidovej živiei (MBHA-živici, to znamená polystyrénovej živici s metylbenzhydrylamidovými skupinami), ktorá poskytuje požadovanú C-terminálnu funkciu amidu peptidu po odštiepení HF od nosiča, sa môže uskutočniť podľa nasledujúcej schémy

MPK / Značky

MPK: C07K 7/23, C07K 1/08, A61P 5/04, C07K 7/06, A61K 38/09, A61P 35/00, C07K 1/10

Značky: peptidov, rozpustnosťou, zlepšenou, týchto, peptidy, použitie, kompozícia, peptidové, antagonisty, spôsob, lh-rh, obsahujúca, liečiv, tieto, výroby, přípravy, farmaceutická

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/10-287880-peptidove-antagonisty-lh-rh-so-zlepsenou-rozpustnostou-farmaceuticka-kompozicia-obsahujuca-tieto-peptidy-sposob-pripravy-tychto-peptidov-ich-pouzitie-a-sposob-vyroby-lieciv.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Peptidové antagonisty LH-RH so zlepšenou rozpustnosťou, farmaceutická kompozícia obsahujúca tieto peptidy, spôsob prípravy týchto peptidov, ich použitie a spôsob výroby liečiv</a>

Podobne patenty