Spôsob prípravy derivátov 2-(6-substituovaných-1,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny

Je ešte 2 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Vynález sa týka spôsobu prípravy derivátov 2-(6-substituovanej-1,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny všeobecného vzorca (1), v ktorom: X znamená odštiepiteľnú skupinu a R1, R2 a R3 navzájom od seba nezávisle každý jednotlivo znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, pri ktorom sa ako východisková zlúčenina všeobecného vzorca (2), v ktorom má X rovnaký význam, ako je uvedené skôr, s použitím acetalizačného činidla v prítomnosti acidického katalyzátora. Získaný derivát 2-(6-substituovanej-1,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny sa prípadne hydrolyzuje v prítomnosti bázickej látky a vody za vzniku zodpovedajúcej soli. Tento postup prípadne ďalej zahŕňa konverziu terc-butylesteru na statín.

Text

Pozerať všetko

Oblasť techniky Vynález sa týka spôsobu prípravy Z-(Ó-substituovanej-l,3-dioxán-4-yl) octovej kyseliny všeobecného vzorca (l) O O O X 0 R 3R 1, R a R 3 navzájom od seba nezávisle každý jednotlivo znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,pričom sa vychádza zo zlúčeniny všeobecného vzorca (2)O (2), v ktorom má X rovnaký význam, ako bolo uvedené a okrem toho sa pri tomto postupe používa acetalizačne činidlo a postup sa uskutočňuje za prítomnosti acidického katalyzátora.Spôsob prípravy l,3-dioxánových derivátov, ktoré sú vhodné ako medziprodukty na prípravu inhibítorov HJVIG-Co reduktázy, je opisovaný napríklad v patente US 5 278 313 a v publikovanej medzinárodnej patentovej prihláške WO 000801 l. Pri vykonávaní postupov uvedených v týchto dokumentoch sa používajú stereošpeciñcké 3,5-dihydroxyhexanoátové deriváty ako prekurzory, pričom táto zlúčenína sa kvôli vytvoreniu dioxánového kruhu podrobí acetalizácii. Ale tieto prekurzory sú ťažko pripraviteľné V čistej forme. Podľa predmetného vynálezu sa našla altematívna cesta na prípravu týchto zlúčenín, pri ktorej sa používajú nové medziprodukty a pri ktorej je možne sa teda vyhnúť použitiu uvedených prekurzorov.Predmemý vynález sa týka spôsobu prípravy derivátov 2-(6-substituovanej-1,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny všeobecného vzorca (l)v ktorom X znamená odštíepiteľnú skupinu aR 1, R 2 a R 3 navzájom od seba nezávisle každý jednotlivo znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu l až 3 atómy uhlíka,ktorého podstata spočíva v tom, že sa vychádza zo zlúčeniny všeobecného vzorca (2)O (2), v ktorom má X rovnaký význam ako bolo uvedené, a postup prebieha s použitím acetalizačného činidla a za prítomnosti acidického katalyzátora.Vo výhodnom uskutočnení tohto spôsobu v uvedených zlúčeninách X znamená Cl. Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia V zlúčenine všeobecného vzorca (l) R. R 2 R 3 CH 3.Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia sa takto získaný derivát Z-(Ó-substituovanej-l,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny v nasledujúcej fáze hydrolyzuje za prítomnosti bázickej látky a vody za vzniku zodpovedajúcej soli všeobecného vzorca (3)X, R 1 a R majú rovnaký význam ako bolo uvedené aY znamená alkalický kov, kov alkalickej zeminy alebo substituovanú, alebo nesubstituovanú amónnu skupinu.Vo výhodnom uskutočnení tohto spôsobu v zlúčenine všeobecného vzorca (3) Y znamená Na, Ca alebo tetraalkylamónnu zlúčeninu.Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia tento postup ďalej zahŕňa následné prevedenie takto získanej soli na kyselinu octovú všeobecného vzorca (3), v ktorom Y H.Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia sa derivát (4 R,6 S)-2-(6-substituovanej-l,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny všeobecného vzorca (3) pripraví s enantiornérnym a diastereomémym nadbytkom, ktoré sú oba vyššie ako 99 .Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia postup ďalej zahŕňa následnú konverziu takto získanej soli na zodpovedajúci ester všeobecného vzorca (la)Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia postup ďalej zahŕňa následnú konverziu výsledného esteru všeobecného vzorca (la), V ktorom R 3 znamená terc-butylovú skupinu, na terc-butylester 2-(6-hydroxymetyl- l ,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny.Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia tento postup ďalej zahŕňa konverziu takto získaného tera-butylesteru na statín.Ďalším aspektom predmetného vynálezu sú deriváty 2-(6-substituovanej-l,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny všeobecného vzorca (l)v ktorom X znamená halogén, acyloxyskupinu, tosylátovú skupinu, mesylátovú skupinu, benzénsulfonylovú skupinu substituovanú aryloxyskupinou alebo benzénsulfonylovú skupinu substítuovanú nitroskupinou a R.,R a R 3 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle jednotlivo znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu l až 3 atómy uhlíka. Vo výhodnom uskutočnení v tejto zlúčenine všeobecného vzorca (l) znamenajú R 1, R 2 a R 3 všetky skupinu CH 3 Ďalším aspektom predmetného vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (3)X OY (3), v ktorom R, a R 2 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka X znamená odštiepiteľnú skupinu Y znamená alkalický kov alebo kov alkalíckej zeminy alebo substítuovanú, alebo nesubstítuovanú amónnu skupinu. Výhodná je zlúčenína všeobecného vzorca (3),v ktorej X znamená halogén, acyloxyskupínu, tosylátovú skupinu, mesylátovú skupinu, benzénsulfonylovú skupinu substítuovanú aryloxyskupinou alebo benzénsulfonylovú skupinu substituovanú nítroskupínou. Ďalej je výhodná zlúčenina všeobecného vzorca (3), v ktorej Y znamená Na, Ca alebo tetraalkylamónnu zlúčeninu.Okrem toho sú výhodné zlúčeniny uvedených všeobecných vzorcov (1) a (3), v ktorých X znamená chlór.Ďalším aspektom predmetného vynálezu je zlúčením všeobecného vzorca (2)O 2), v ktorom X znamená bróm, tosylátovú skupinu, mesylátovú skupinu, acyloxyskupinu, benzénsulfonylovú skupinu substítuovanú aryloxyskupínou alebo benzénsulfonylovú skupinu substítuovanú nitroskupinou príčom ďalej je táto zlúčenína v (4 R, 6 S) forme.Podľa predmetného vynálezu bolo celkom neočakávane zistené, že deriváty 2-(6-substituovanej-1,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny je možné získať selektívnym spôsobom a s vysokým výťažkom zo zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (2), pričom sa taktiež zistilo, že je možné pripraviť tieto produkty, ktoré sú relatívne málo stabilné, za miernych podmienok. Tento postup je o to viac zaujímavejší, že poskytuje jednoduchú metódu prebiehajúcu cez zodpovedajúcu soľ, zodpovedajúci terc-butylester, a 2-hydroxymetylsubstituovanú zlúčeninu, ktoré predstavujú medziprodukty pri príprave HMG-CoA reduktázových ínhibítorov. Prípadne prebieha konverzia (v závislostí od zvolených reakčných podmienok) cez prechodnú sol alebo ester, pričom kruh zlúčeniny všeobecného vzorca (2) je otvorený.Ďalšia výhoda postupu podľa predloženého vynálezu spočíva vtom, že východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (2) aprodukty všeobecného vzorca (3) sú ltryštalické zlúčeniny. Táto skutočnosť je výhodná z toho dôvodu, že získané produkty majú vysokú čistotu (tak chemickú ako aj stereochemickú). To je dôležité najmä z hľadiska uvažovanej farmaceutickej aplikácie. Z hľadiska tohto uvažovaného využitia je dôležitý najmä derivát (4 R,6 S)-2-(6-substítuovanej-l,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny. Túto zlúčeninu je možné pripraviť zo zodpovedajúcej 6-substítuovanej-2,4,ó-trideoxy-D-erytrohexózy. Predmetný vynález sa teda rovnako týka východískových zlúčenín všeobecného vzorca (l), najmä zlúčenín, v ktorých X znamená Cl a častíc týchto zlúčenín. Konkrétne je možné uviest, že viac ako 90 hmotnostných týchto častíc má pomer dĺžka/priemer v rozmedzí od 1 1,5 do l 6, vo výhodnom uskutočnení v rozmedzí od 1 z 2 do 1 4,4 a dĺžku týchto častíc v rozmedzí od 0,05 do 2 rnilímetrov, najmä v rozmedzí od 0,1 do l mílimetra. Tieto častice patria taktiež do rozsahu predmetného vynálezu. Zlúčenina vzorca (II) je vo forme čistých kryštalických častíc s ostrou teplotou topenia 73 až 74 °C. Produkty všeobecného vzorca (3), odvodené od derivátu (4 R,6 S)-2-(6-substítuovanej-l,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny všeobecného vzorca (1), je možné pripraviť s enantíomérnym nadbytkom (e.e) väčším ako 95 , najmä väčším ako 99,5 , a s diastereomémym nadbytkom (de.) vyšším ako 90 , najmä vyšším ako 99,5 .Ako príklad vhodných odštíepiteľných skupín X, ktoré je možné aplikovat pri uskutočňovaní postupu podľa predmetného vynálezu, je možné uviesť halogény, najmä Cl, Br alebo I, tosylátové skupiny, mesylátové skupiny, acyloxyskupiny, sú to najmä acetoxyskupina a benzoyloxyskupina, ďalej aryloxyskupíny, najmä benzyloxyskupína alebo nitrosubstítuovanú benzénsulfonylovú skupinu. Z praktických dôvodov sa ako výhodná odštiepíteľná skupina používa Cl.Čo sa týka skupín R R 2 a R 3, každá z týchto skupín jednotlivo znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1až 3 atómy uhlíka, výhodne znamenajú metylovú skupinu alebo etylovú skupinu. Z praktického hľadiska je najvýhodnejšie, ak R 1 R 2 R 3 metylová skupina.Ako príklad vhodných acetalizačných činidiel, ktoré je možné použiť pri uskutočňovaní postupu podľa vynálezu, je možné uviesť dialkoxypropánové zlúčeniny, kde alkoxyskupiny predstavujú vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, ako je napríklad 2,2-dimetoxypropánová skupina alebo LZ-díetoxypropánová skupina, alkoxypropén, kde je alkoxyskupinou vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, ako napríklad Z-metoxypropénová skupina alebo Z-etoxypropćnová skupina. Najvýhodnejší je 2,2-dimetoxypropán. Túto zlúčenínu je možné prípadne vytvoriť in sítu z acetónu a metanolu, vo výhodnom uskutočnení pri súčasnom odstránení vody.Ako acidický katalyzátor je možné použiť také acidické katalyzátory, ktoré sú bežne známe a používané pre acetalizačné reakcie, vo výhodnom uskutočnení ide o ne-nukleoñlné silné kyseliny, ako sú napríklad sulfónové kyseliny, najmä p-toluénsulfónová kyselina, metánsulfónová kyselina alebo gáforsulfónová kyselina,anorganické kyseliny s ne-nukleofilným aniónom, ako je napríklad kyselina sírová a kyselina fosforečná, látky vymieňajúce kyslý anión, napríklad Dowex alebo pevné kyseliny, ako sú napríklad takzvané heteropolykyseliny.Túto acetalizáciu je možné uskutočniť bez použitia oddelene pridávaného rozpúšťadla, v prípade potreby je možné túto reakciu taktiež uskutočniť v organickom rozpúšťadle. Ako príklad týchto vhodných organických rozpúštadie 1 je možné uviesť ketóny, najmä acetón, uhľovodíky, najmä aromatické uhľovodíky, napríklad toluén a chlórované uhľovodíky ako napríklad metylénchlorid.Teplota, pri ktorej sa táto acetalizačná reakcia uskutočňuje, sa vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu pohybuje v rozmedzí od -20 °C do 60 °C, najmä v rozmedzí od O °C do 30 °C. Túto acetalizačnú reakciu je možné vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu uskutočniť V inertnej atmosfére.Molámy pomer acetalizačného činidla k východiskovej zlúčenine všeobecného vzorca (2) sa vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu pohybuje v rozmedzí od 1 1 do 20 l, výhodne najmä v rozmedzí od 3 l do 5 1. V prípade použitia organického rozpúšťadla je tento molárny pomer najmä v rozmedzíod 1 ldo 2 1.Molámy pomer acidického katalyzátora k východiskovej zlúčenine všeobecného vzorca (2) sa vo výhodnom uskutočnení pohybuje v rozmedzí od 1 1 do 0,001 l, výhodný je najmä pomer v rozmedzí od 0,01 1 do 0,05 l.Výsledný derivát 2-(6-substituovanej-l,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny je možné v nasledujúcej fáze hydrolyzovať za prítomnosti bázickej zlúčeniny a vody za vzniku zodpovedajúcej soli všeobecného vzorca (3))( OV (3), v ktorej Y znamená alkalický kov, kov alkalickej zeminy alebo substituovanú, alebo nesubstituovanú amónnu skupinu, v 0 výhodnom uskutočnení znamená Na, Ca alebo tetraalkylamónnu zlúčeninu. Prípadne je možné po hydrolýze uskutočniť konverziu na kyselinu octovú všeobecného vzorca (3), v ktorej Y znamená atóm vodíka.Táto hydrolýza zlúčeniny všeobecného vzorca (3) sa vo výhodnom uskutočnení uskutočňuje s použítím prinajmenšom l bázického ekvivalentu, najmä s použitím 1 až LS-bázického ekvivalentu, vztíahnuté sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (3). V princípe je možné použiť aj väčšie nadbytky, ale v praktickej situácii toto opatrenie zvyčajne neprináša žiadnu výhodu.Táto reakcia sa vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu uskutočňuje pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od -20 do 60 °C, najmä pri teplote V rozmedzí od 0 °C do 30 °C.Uvedenú hydrolýzu je možné napríklad uskutočňovať vo vode, v organíckom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol, najmä metanol alebo etanol, v aromatickom uhľovodíku, ako je napríklad toluén alebo ketón,najmä acetón alebo metylizobutylketón (MIBK) alebo s použitím zmesi organického rozpúšťadla a vody,prípadne za prítomnosti katalyzátora, ktorým je katalyzátor pre prenos fáz (PTC) alebo s použitím prídavku ko-rozpúšťadla.Túto hydrolýzu je možné taktiež uskutočniť enzymatickým spôsobom, pričom požadovaný diastereomér je prípadne hydrolyzovaný selektívne.Medzi vhodné enzýmy, ktoré je možné použit pre postup podľa predmetného vynálezu, patria enzýmy s lipázovou alebo esterázovou aktivitou, napríklad pochádzajúce od Pseudomanas najmä Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas fragi Burkholdería, napríklad Burkholderia cepacia Chrombacterium, najmä Chrombacterium viscosum Bacillus, najmä Bacillus thermocatenulatus, Bacillus licheniformis Alcaligenes,

MPK / Značky

MPK: C07D 309/30, C07D 319/06, C07B 61/00

Značky: kyseliny, derivátov, 2-(6-substituovaných-1,3-dioxán-4-yl)octovej, přípravy, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/10-287755-sposob-pripravy-derivatov-2-6-substituovanych-13-dioxan-4-yloctovej-kyseliny.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy derivátov 2-(6-substituovaných-1,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny</a>

Podobne patenty