Deriváty esterov aspartylových dipeptidov, sladidlo s ich obsahom a jeho použitie

Číslo patentu: 286552

Dátum: 28.11.2008

Autori: Amino Yusuke, Yuzawa Kazuko, Takemoto Tadashi, Nakamura Ryoichiro

Je ešte 2 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Deriváty esterov aspartylových dipeptidov vrátane ich solí všeobecného vzorca 1, ktoré sú použiteľné ako sladidlá. Ďalej sú opísané sladidlá alebo výrobky, najmä sladké potraviny obsahujúce uvedené deriváty.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka nových derivátov esterov aspartylových dipeptidov, ďalej sa týka sladidla a výrobkov,ako sú sladené potraviny, ktoré obsahujú uvedene deriváty ako účinnú zložku.V posledných rokoch, ako sa stravovanie značne zmenilo k lepšiemu, rozšírila sa nadmerná tučnota spôsobená nadmemým príjmom cukru a choroby spojené s tučnotou. Preto jestvuje dopyt po vývoji nízkoenergetického sladidla, ktoré by nahrádzalo cukor. Doteraz sa široko používa sladidlo aspartám, ktoré je vynikajúce z hľadiska bezpečnosti a chuťových vlastností. Je ale čiastočne problematické z hľadiska stálosti. V W 0 94/11 391 sa uvádza, že deriváty, v ktorých je do amínovej skupiny kyseliny asparágovej tvoriacej aspartám vložená alkylová skupina, majú významne zvýšenú sladíacu účinnosť a majú mierne zvýšenú stálosť. Uvádza sa, že najlepšia zlúčenina v uvedenom spise je l-metylester N-N-(3,3-dimetylbutyl)-L-oc-aspartyl-L-feny 1 alanín, ktorý má ako alkylovú skupinu 3,3-dimetylbutylovú skupinu a jej sladiaca účinnosť je 10000-x vyššia v porovnaní s cukrom. Uvádzajú sa aspartárnové deriváty s 20 typmi rôznych substituentov, iné ako 3,3-dimetylbutylová skupina a ich sladiace účinnosti sa udávajú menej ako ZSOO-násobné v porovnaní s cukrom. Uvádzajú sa tiež deriváty s 3-(substituovaný fenyl)-propylovou skupinou ako alkylom. Ale sladiaca účinnosť sa uvádza pri l-metyl-esteri N-N-(3,3-fenylpropyD-L-oL-aspartyl-L-fenylalaníne hodnotou 1500 x a pri 1-tnetyl-esteri N-N-3-(3-metoxy-4-hydroxyfenyl)propyl-L-oL-aspartyl-L-fenylalaníne hodnotou 2500 x vyššou ako pri cukre. Tieto hodnoty sú oveľa nižšie ako uvedený 10000-násobok pre l-metylester N-N-(3,3-dímetylbutyl)-L-oL-aspartyl-L-fenylalanínu.Cieľom vynálezu je poskytnúť nové deriváty aspartylových dipeptidových esterov, ktoré by mali vynikajúce vlastnosti z hľadiska bezpečnosti ich používania, z hľadiska sladíacej účinnosti by sa rovnali alebo mali vyššiu sladíacu účinnosť ako l-metylester N-N-(3,3-dimetylbutyD-L-ot-aspartyl-L-fenylalanínu vynález sa ďalej týka nízkoenergetického sladidla, ktoré obsahuje uvedené deriváty ako účinnú zložku.Na dosiahnutie uvedeného cieľa sa syntetizovalo niekoľko aspartámových derivátov, v ktorých do amínovej skupiny asparágovej kyseliny, tvoriacej aspartámovć deriváty boli vložené S-(substituovaný fenyl)propylové skupiny syntézy sa vykonali s použitím škoricovćho aldehydu s rôznymi substituentrni na S-fenylpropiónaldehyde a s rôznymi substituentmi, ktoré možno ľahko odvodiť od prekurzorových aldehydov. Pôvodcovia vynálezu hodnotili sladíacu účinnosť pripravených látok. Z hľadiska sladíacej účinnosti následne potom sa zistilo, že nove zlúčeniny majú sladíacu účinnosť ďaleko vyššiu ako nielen l-metylester N-N-(3,3-fenylpropyD-L-oL-aspartyl-L-fenylalanínu, o ktorom sa v WO 94/11 391 uvádza, že má sladíacu účinnosť 1500-násobne vyššiu ako cukor, ale aj ako l-metylester N-N-(3,3-dimetylbutyD-L-a-asparty 1-L-feny 1 alanínu, o ktorom sa uvádza, že má sladíacu účinnost 10000-násobnú a ďalej sa zistilo, že najmä zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorce (l), sú vynikajúce ako sladidlá. Týmto sa dosiahol cieľ vynálezu.Podstatou vynálezu sú deriváty esterov aspartylových dipeptidov vrátane derivátov vo forme solí všeobecného vzorca (l)Rl, R 2, R 4 a R 5 vzájomne nezávisle znamenajú substituent, zvolené zo skupiny vodíkový atóm, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atómami a skupina hydroxyalkyloxy s 2 alebo 3 uhlíkovými atómami alebo R 1 a R 2 spolu tvoria metyléndioxyskupinu, IOa R 4 a R 5 znamenajú nezávisle od seba akýkoľvek substituent uvedený vyššie pre skupiny R, prípadne R 5, R znamená atóm vodíka alebo hydroxylovú skupinu, R 3 je metoxy aR 7 znamená substituent, zvolený zo skupiny substituentov metylová skupina, etylová skupina, izopropylová skupina, n-propylová skupina a terc-butylová skupina.Nove deriváty esterov aspartylových dipeptidov podľa tohto vynálezu zahŕňajú zlúčeniny vyjadrené všeobecným vzorcom(1) a ich soli.Aminokyseliny, ktoré tvoria uvedené deriváty sú výhodne L-izoméry, teda také, aké sa nachádzajú V prírode.Pokiaľ ide o zlúčeniny podľa tohto vynálezu, výhodné sú najmä zlúčeniny vzorca ( 1) s nasledujúcirní substituentmi.Zlúčenina vzorca (l), kde RZ je hydroxylová skupina, R 1, R 4, R 5 a R 6 sú vodíkové atómy a R 7 je metylová sku ina.Ižlúčenina vzorca (l), kde R 2 je metoxyskupina, R, R 4, R 5 a R 6 sú vodíkové atómy a R 7 je metylová sku ina. p Zlúčenina vzorca (l), kde R 1, R 2, R 4, R 5 a R 6 sú vodikové atómy a R 7 je metylová skupina.Zlúčenina vzorca ( 1), kde R 2 a R 6 sú hydroxylové skupiny, R, R 4 a R 5 sú vodíkové atómy a R 7 je metylová skupina.Zlúčenina vzorca (1), kde R je hydroxylová skupina, R 2, R 4, R 5 a R 6 sú vodíkové atómy a R 7 je metylová sku ina.žiúeenma vzorca (1), kde R 1 je metoxylová skupina, R 2, R 4, R 5 a R sú vodíkové atómy a R 7 je metylová sku ina.älúčenina vzorca (l), kde R je etoxylová skupina, R 2, R 4, R 5 a R 5 sú vodikové atómy a R 7 je metylová skupina.Príklady solí týchto zlúčenín podľa tohto vynálezu zahŕňajú soli s alkalickými kovmi, ako je sodík a draslík ďalej zahŕňajú soli s kovrní alkalických zernín, ako je vápnik a horčík ďalej zahŕňajú amónne soli ďalej soli s aminokyselinami, ako je lyzín a arginín ďalej zahŕňajú soli s anorganickými kyselinarni, ako je kyselina ehlorovodíková a kyselina sírová a soli s organickými kyselinami, ako je kyselina citrónová a kyselina octová. Uvedené soli sú zahrnuté medzi deriváty podľa tohto vynálezu, ako sa opisuje.Deriváty esterov aspartylových dipeptidov podľa tohto vynálezu možno ľahko pripraviť redukčnou alkyláciou aspartámových derivátov s aldehydom kyseliny škoricovej (cinarnaldehyd), ktorý má rôzne substituenty, s redukčným činidlom (napríklad vodikom v prítomnosti katalyzátora paládimn/uhlík). Uvedené deriváty možno voliteľne pripraviť redukčnou alkyláciou aspartámových derivátov (napriklad metylesteru B-O-benzyl-oc-L-aspartyl-L-fenylalanínu), ktoré majú v polohe 2 karboxylovej kyseliny ochrannú skupinu tieto deriváty možno získať zvyčajným spôsobom syntézy peptidu (Izurniya et al., Basis of Peptide Synthesis and Experirnents Thereof, Maruzen, vydané 20. januára 1985) redukčné alkylácia sa vykoná reakciou s aldehydrni kyseliny škoricovej, ktoré majú rôzne substituenty a v prítomnosti redukčného činidla (napriklad v prítomnosti NaB(OAc)3 H) (Abdel-Magid A. F. et al., Tetrahedron Letters Q, 5595 (1990 potom sa odstráni ochranná skupina. Spôsoby prípravy zlúčenín podľa tohto vynálezu sa ale neobmedzujú iba na uvedené spôsoby. Na redukčnú alkyláciu možno miesto aldehydov kyseliny škoricovej s rôznymi substituentmi samozrejme použit ako prekurzorove aldehydy 3-fenylpropionaldehydy s rôznymi substituentrni, alebo ich acetálové deriváty.Výsledkom senzorických hodnotení zlúčenín podľa tohto vynálezu a ich solí je, že tieto nové zlúčeniny a ich soli majú vysokú sladiacu účinnost a majú chuťové vlastnosti podobné cukru. Sladiaca účinnosť napríklad l-metylesteru N-N-3-(3-metyl-4-hydroxyfenyl)propyl-L-oL-aspartyl-L-fenylalanínu bola približne 35 OOO-násobná (v porovnaní s cukrom), sladiaca účinnosť l-metylesteru N-N-3-(2-hydroxy-4-metylfenyl)propyH-L-a-aspartyl-L-oL-fenylalanínu bola približne 30 OOO-násobná (v porovnaní s cukrom), sladiaca účinnosť l-metylesteru N-N-3-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)propyl-L-oL-aspartyH-L-fenylalanínu bola približne 20 OOO-násobná (v porovnaní s cukrom), sladiaca účinnosť l-metylesteru N-N-3-(2-hydroxy-4-metoxyfenyl)propyl-L-oc-aspartyl-L-fenylalanínu bola približne 20 OOO-násobná (v porovnaní s cukrom),sladiaca účinnosť l-metylesteru N-N-3-(3-hydroxy-4-metylfenyl)propyl-L-a-aspartyl-L-fenylalanínu bola približne 15 OOO-násobná (v porovnaní s cukrom), sladiaca účinnosť l-metylesteru N-N-3-(2-hydroxy-4-metylfenyl)propyl-L-oL-aspartyl-L-fenylalanínu bola približne 30 OOO-násobná (v porovnaní s cukrom),sladiaca účinnosť l-rnetylesteru N-N-3-(3-hydroXyfenyl)propy 1-L-ot-aspartyl-L-fenylalanínu bola približne 8 OOO-násobná (v porovnaní s cukrom), sladiaca účinnosť l-metylesteru N-N-3-(4-metoxyfenyl)-propylL-oc-aspartyH-L-fenylalanínu bola približne 6 500 násobná (v porovnaní s cukrom) a sladiaca účinnosť l-metylesteru N-N-3-(3-hydroxy-Ki-metoxyfenyl)-propyH-L-a-aspartyl-L-tyrozínu bola približne 16 OOO-násobná (v porovnaní s culqom).Čo sa týka pripravených derivátov aspartylových dipeptidov všeobecného vzorca (2), ich štruktúry a výsledky senzoríckých skúšok sú uvedené v tab. l.çoocH,com NH»- 3 H r s (z) R 3 1 CH 2 ~MCH 2 - NH c H CH,ČH,1 i g COOH Re ľabuľka l Struktúry a sladíaca účinnosť derivátov esterov aspartylových dipeptidov cislo ucrnnosť R 1 R 2 R 3 R 4 R 5 R 6 âladiaca 1 H OH OCH 3 H H H 20 ooo 2 H OCH OCH H H H 2 soo H ocnzo H H H 5 ooo H H OH H H H 5 ooo H H OCH H H H 6 500.- H H ocH 2 cH 3 H H H 1 500 H OH H H H 8 000 n H CH 3 H H H H 3 500 9 H OH OCH H H OH 16 ooo 10 OH H OCH H H 20 ooo OH OCH 3 H H H H 10 ooo 12 OH H H OCH H H 1 500 13 OH H CH H H 30 000 14 OCH H OCH 3 4 ooo 0 CH 2 CH 3 H OCH 2 500 11 35 000 H 15 000 ISI H 8 000 19 H OCH 3 H 800 20 H H OCHZCH 1 ooo 21 H H CH H H H 4 oooZ výsledkov v tabuľke l je zrejmé, že nové deriváty podľa tohto vynálezu majú vynikajúcu sladiacu účinnosť.Ak sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu (vrátane uvedených zlúčenín vo forme solí) použijú ako sladidlo,možno ich bez akýchkoľvek ťažkostí použiť aj v kombinácií s ďalšími sladidlami.Ak sa deriváty podľa tohto vynálezu použijú ako sladidlo, možno, ak sa to vyžaduje, použiť vhodný nosič a/alebo plnivo (bulking agent). Ako vhodný nosič možno použiť napríklad nosiče, ktoré sú doteraz používane. eriváty podľa tohto vynálezu možno použit ako sladidlo alebo ako zložky sladidla, ďalej ako sladidlo , žuvacia guma,výrobky na osobnú hygienu, toaletné vody, kozmetika, fannaceutické výrobky a veterinárne výrobky pre zvieratá. Deriváty podľa tohto vynálezu možno ešte ďalej použit v spôsobe sladenia výrobkov. Týmto spôsobom môže byť napríklad bežný spôsob použitia sladiacích zložiek do sladidiel, alebo spôsob osladenia.Výhodné uskutočnenia tohto vynálezu sú bližšie obj asneně v uvedených príkladoch uskutočnenia.Päť mililítrov roztoku kyseliny chlorovodikovej (cm 4 mol.dm 3) v dioxáne sa pridalo k 485 mg (1,0 mmol) metylesteru N-terc-butoxykarbonyl-B-O-benzyl-oi-L-aspartyl-L-fenylalanínu a zmes sa hodinu miešala pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa skoncentroval pri zníženom tlaku. K zvyšku sa pridalo 30 m 1 5 vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa dva razy extrahovala s 30 ml etylacetátu. Organická vrstva sa premyla nasýtcným vodným roztokom chloridu sodného, sušila nad bezvodým síranom horečnatým. Siran horečnatý sa potom odstránil odñltrovaním, ñltrát sa pri zníženom tlaku skoncentroval a získalo sa 385 mg metylesteru 3-O-benzyl-cx-L-aspartyl-L-fenylalaninu vo forme viskóznej olejovitej kvapaliny.Pripravený metylester B-O-benzyl-ot-L-aspartyl-L-fenylalaninu (385 mg, 1,0 mmol) sa rozpustil v 15 ml THF a roztok sa udržiaval pri 0 °C. Do tohto roztoku sa pridalo 268 mg (1,0 mmol) 3-benzyloxy-4-metoxycinamaldehydu, 0,060 ml (1,0 mmol) kyseliny octovej a 318 mg (1,5 mmolu) NaB(OAc)3 H. Reakčná zmes sa hodinu miešala pri 0 °C a potom cez noc pri teplote miestnosti. K reakčnému roztoku sa potom pridalo 50 m 1 nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa dva razy extrahovala vždy s 30 ml etylacetâtu. Organická vrstva sa premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a sušila nad bezvodým síranom horečnatým. Síran horečnatý sa potom odstránil odfiltrovaním a ñltrát sa pri zníženom tlaku skoncentroval. Zvyšok sa čistil PTLC (preparatívnou chromatograñou v tenkej vrstve), čím sa získalo 523 mg (0,82 mmolu) 1-metylesteru N-N-3-(3-hydroxy-4-metoxyfeny 1)propenyl-L-ot-aspartyH-L-fenylalaninu vo forme olejovitej viskóznej kvapaliny.(523 mg, 0,82 mmolu) sa rozpustil v zmesovom rozpúšťadle (30 ml metanolu a 1 m 1 vody) a pridal sa katalyzátor (200 mg, 10 paládium na uhlíku, obsah vody 50 ). Zmes sa redukovala 3 hodiny pri teplote miestností plynným vodíkom. Katalyzátor sa potom odstránil ñltráciou a filtrát sa skoncentroval pri zníženom tlaku. Na odstránenie adsorbovaného pachu sa zvyšok čistil PTCL a získalo sa 228 mg (0,48 mmolu) l-metylesteru N-N-3-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)-propyl-L-ot-aspartyl-L-fenylalanínu vo forme tuhej látky.Opakoval sa prildad 1 s výnimkou náhrady 3-benzyloxy-4-metoxycinam-aldehydu 3,4-dimetoxycinamal~ dehydom a získal sa 1-metylester N-N-3-(3,4-di-metoxyfenyl)propyl-L-a-aspartyU-L-fenylalanínu s celkovým výťažkom 48,7 teoretického výťažku vo fonne tuhej látky. H NMR (DMSO-dő) ô 1,52 až 1,62 (m, 2 H), 2,18 až 2,50 (m, 6 H), 2,86 až 2,76 (dd, lH), 3,04 až 3,12 (dd,lH), 3,37 až 3,44 (m, lH), 3,62 (s, 3 H), 3,7 l (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 4,52 až 4,62 (m, lH), 6,66 (d, lH), 6,76Opakoval sa priklad l s výnimkou náhrady 3-benzyloxy-4-metoxycinam-aldehydu 3,4-metyléndi 0 xycinamaldehydorn, čím sa získal l-metylester N-N-3-(3,4-metyléudioxyfenyDpropyl-L-oL-aspartyU-L-fenylalanínu vo forme tuhej látky s celkovým výťažkom 42,1 tcoretického výťažku. H NMR (DMSOd 6) ô 1,48 až 1,60 (m, 2 H), 2,14 až 2,48 (m, 6 H), 2,86 až 2,96 (dd, lH), 3,03 až 3,12 (dd,lH), 3,37 až 3,43 (m, lH), 3,62 (s, 3 H), 4,54 až 4,59 (m, lH), 5,94 (s, lH), 5,95 (s, lH), 6,61 (d, lH), 6,74

MPK / Značky

MPK: C07K 5/00, A23L 1/236

Značky: deriváty, dipeptidov, esterov, sladidlo, aspartylových, obsahom, použitie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/10-286552-derivaty-esterov-aspartylovych-dipeptidov-sladidlo-s-ich-obsahom-a-jeho-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Deriváty esterov aspartylových dipeptidov, sladidlo s ich obsahom a jeho použitie</a>

Podobne patenty