Spôsob prípravy N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl]-2,2- difenylacetamidu

Je ešte 2 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Spôsob alternatívnej prípravy N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl]-2,2- difenylacetamidu alebo N-metyl-N-[(1R)-1-fenyl-2-((3R)-3-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl]-2,2- difenylacetamidu.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka nového, alternatívneho spôsobu prípravy enantiomérne čistého N-mety 1-N-(lS)-l-feny 1-2-3 S)-3 -hydroxypyrolidin-l-ynetyl-2,Z-difenylacetamidu alebo N-mety 1-N-( 1 R)- 1 -fenyl-2-3 R)-3-hydroxypyrolidin-l-ybetyl-2,2-difenylacetamidu.Ako opísali Barber a kol. (B. J. Pharmacol. 113, str. 1317 až 1327, 1994), majú tak N-mety 1-N-(1 S)-1-fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl-2,2-difenylacetan 1 id, ako aj jeho fyziologicky prijateľné soli hodnotné farmakologické vlastnosti, ako sú analgetické, protizápalové a akvaretické pôsobenie, takže sú osobitne vhodné na výrobu liečiv.V nemeckej prihláške vynálezu číslo DE 1 95 23 502 alebo v európskom patentovom spise číslo EP 752 246 sa uvádza, že táto zlúčenina je osobitne účinná zlúčenina vhodná ako liečivo na ošetrovanie zápalových črevových porúch mimoriadne osobitným spôsobom. Najmä je táto zlúčenina použiteľná a účinná pre túto indikáciu, pretože súčasne zmierňuje bolesti spojené s takouto poruchou a v akútnom prípade ošetrovania črevovej oklúzie alebo vytvorenej črevovej poruchy v dôsledku zápalu a takisto norrnalizuj e alebo upokojuje motorickú reakciu čriev bez vyvolávania pozorovateľných vedľajších účinkov. Okrem toho sa zlúčenina môže používat pri nezápalových črevových poruchách, ako je dráždivý črevový syndróm (IBS).V nemeckej prihláške vynálezu číslo DE 40 34 785 A 1 a DE 42 15 213 A 1 alebo v európskom patentovom spise číslo EP 0 569802 A 1 sa opisuje spôsob prípravy N-metyl-N-(1 S)-1-fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl-2,2-difenylacetan 1 idu reakciou (2 S)-2-N-karboxyetyl-2-fenylglycín-N,N-(3 S)-hydroxytetrametylamidu s difenylacetylchloridom. Ako sa uvádza v nemeckej prihláške vynálezu číslo DE 42 15 213,východisková zlúčenina, 2 S-2-N-karboxyetyl-2-fenylglycín-N,N-(3 S)-3-hydroxytetrametylénamid, známa tiež ako (1 S)-1-N-metylamino-l-fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyrolidino)etán, sa môže pripravovať reakciou(1 S)-1-amino-1-fenyl-2-chlóretánu s (3 S)-3-hydroxypyro 1 idínom a následnou metylácíou produktu metyljodidom. Problémom tohto spôsobu prípravy je však rozpustnost východiskových látok a získanie racemickej zmesi produktov po symtéze, pričom je zmes znečistená vedľajšimi produktmi, ktoré sa musia pracne oddeľovať. Spôsob známy dosiaľ ako nový na prípravu N-metyl-N-(1 S)-1-feny 1-2-3 S)-3-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl-2,2-difenylacetamidu je preto prácny a nákladný a výsledkom sú nízke výťažky s ohľadom na použité východiskové látky.Preto je vynález zameraný na vývoj spôsobu jednoduchej a ekonomicky realizovateľnej prípravy N-metyl-N-(1 S)-1-feny 1-2-3 S)-3-hydroxypyro 1 idin-1-yl)etyl-2,2-difenylacetamidu a pri použití enantiomémych východiskových látok N-metyl-N-(1 R)-1-fenyl-2-3 R)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl-2,2-difenylacetamidu, ktorý vychádza z ekonomických a ľahko rozpustných východiskových látok a vedie k produktu,ktorý je podľa možností enantiomérne čistý a môže sa izolovať a čistiť jednoduchým spôsobom.Cieľ vynálezu sa dosahuje spôsobom podľa nároku l, pričom sa ako nový medziprodukt používa dosiaľ neznáma zlúčenina N-metyl-N-(1 S)-1-fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyro 1 idin-1-y 1)etán na prípravu N-metyl-N-(1 S)-1-fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyrolidin-1-y 1)ety 1-2,Z-difenylacetamidu alebo sa používa N-metyl-N-(1 R)-1-fenyl-2-3 R)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etán ako nový medziprodukt na prípravu N-mety 1-N-(1 R)-1-fenyl-2-3 R)-3-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl-2,Z-difenylacetamidu.Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca (Ill)R (III), kde znamená R skupinu OR alebo SK 1, 10R 1 skupinu A, skupinu arylovú, heteroarylovú, Si(R 3)3 COR 3 alebo benzylovú skupinu, R 2 atóm vodika, skupinu A, skupinu arylovú, heteroarylovú, Si(R 3)3 alebo COR 3, R 3 atóm vodíka, skupinu A, skupinu arylovú alebo heteroarylovú, A alkylovú skupinu s l až 6 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, môžu pripravovať vo vysokých výťažkoch a V enantiomérne čistej fonne amidickou kopuláciou podľa konečného požadovanćho produktu (3 S)-3-hydroxypyrolidínov alebo (3 R)-3-hyd.roxypyrolidínov všeobecného vzorca (II)R 3 atóm vodíka, skupinu A, skupinu arylovú alebo heteroarylovú, alebo ich solí s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou, fosforečnou alebo s vhodnými organickými kyselinami, s vhodnými (S)-enantiomérnymi alebo (lD-enantiomémymi fomiami na atómu dusíka substituovaných fenylglycinov všeobecného vzorca (I)R skupinu OR alebo SRI, R skupinu A, skupinu arylovú, heteroarylovú, 51 mm, COR 3 alebo benzylovú skupinu, R 3 atóm vodíka, skupinu A, skupinu arylovú alebo heteroarylovú, M atóm vodíka alebo katión zo súboru zahŕňajúceho alkalický kov, kov alkalickej zeminy, amónium alebo alkylamóniumSymbol A tu znamená skupinu s l až 6, Výhodne s l, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka. Výhodne znamená A skupinu metylovú, ďalej etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, sek.-butylovou alebo tere-butylovú, ďalej tiež skupinu pentylovú, l-, 2- alebo S-metylbutylovú, 1,l-, 1,2- alebo 2,2-dimetylpropylovú, l-etylpropylovú, hexylovú, l-, 2-, 3-alebo 4-metylpentylovú, l,l-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimetylbutylovú, l- alebo 2-etylbutylovú, l-etyl-l-metylpropylovú, l-etyl-2-metylpropylovú, 1,l,2- alebo 1 ,2,2-trimetylpropylovú.Výrazon 1 aryl sa výhodne rozumie nesubstituovaná fenylová skupina alebo fenylová skupina monosubstituovaná alebo disubstituovaná atómom halogénu, skupinou OA alebo alkylovou skupinou, ďalej napríklad skupinou bifenylovou alebo naftylovou.Výrazom heteroaryl sa výhodne rozumie napríklad skupina furanylová, tiofenylová, pyiidinylová, pyrolylová alebo tiazolylová.Skupinou vzorca Si(R 3)3 sa rozumie výhodne napríklad skupina Si(CH 3)3.Skupinou vzorca COR 3 sa rozumie výhodne napríklad skupina acetylová alebo benzoylová.Symbol R výhodne znamená najmä napríklad metoxyskupinu alebo etoxyskupinu.Symbol R 1 výhodne znamená najmä napríklad skupinu metylovú, etylovú, propylovú, butylovú, fenylovú,Si(CH 3)3 alebo acetylovú skupinu.Symbol R 2 výhodne znamená najmä napríklad atóm vodíka, skupinu tero-butylovú, Si(CH 3)3, acetylovú,benzylovú alebo benzoylovú, predovšetkým však atóm vodíka.Pripravené amidy všeobecného vzorca (III) sa môžu konvertovať prípadne jednoduchým spôsobom redukciou odstránením chrániacej skupiny z hydroxylovej skupiny pyrolidínu na N-metyl-N-(1 S)-1-fenyl-2 10-3 S)-3-hydroxypyro 1 idin-l-yl)etán alebo na N-metyl-N-(lR)-l-fenyl-2-3 R)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)-etán všeobecného vzorca (IV). Reakciou s aktivovanýmí karboxylovýmí kyselínarni všeobecného vzorca (V)R 4 atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, skupinu OA alebo O-CO-A, je možné získať z voľných zásad zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)alebo z jej solí, vytvorených s kyselinou zo súboru zahŕňajúceho kyselinu chlorovodíkovú, bromovodíkovú, jodovodíkovú, sírovú, fosforečnú a vhodnej organíckej kyseliny enantiomérne zlúčeniny všeobecného vzorcav čistej forme. Výhodne sa tieto zlúčeniny pripravujú vo forme hydrochloridov, zlúčenina N-mety 1-N-(1 S)-1-fenyl-2-3 S)-3-hydr 0 xypyrolidin-l-yl)etyl-ZJ-dífenylacetamid je známa forma EMD 61753. Obdobne sa však môžu pripravovať zodpovedajúce solí s inými uvedenými kyselínami.Osobitne sa môže N-metyl-N-(IS)-l-fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyrolídin-l-yl)etyl-ĺłJ-difenylacetamid pripravovať poslednou reakciou s difenylacetylchloridom.Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), pripravované ako medziprodukty, sa môžu získať všeobecne reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (I) so zlúčeninami všeobecného vzorca (II). Výhodne sa pri tejto reakcii používajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená R skupinu ORI, kde znamená R skupinu A, skupinu arylovú, heteroarylovú, Si(R 3)3 alebo CORZ a R 2 atóm vodíka, skupinu alkylovú, arylovú alebo heteroarylovú s ohľadom na uvedené výhodné významy. S prekvapením na rozdiel od používaných zodpovedajúcich formylových zlúčenín sa získajú enantiomérne čisté reakčné produkty všeobecného vzorca (III). Tak je možné výhodne predísť deleniu racemátu.Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (I) a (II) sa môže vykonávať v akomkoľvek žíaducom aprotickom rozpúštadle. Osobitne výhodné sú poláme aprotické rozpúšťadlá zvolené zo súboru zahffíajúceho díetyléter,petroleumćter, acetón, nítrobenzén, dimetylformamíd, dimetylsulfoxid alebo iné zodpovedajúce rozpúšťadlá. Východískové látky sa vperú do dostatočného množstva rozpúšťadla, takže sa získa hmotnostne 10 až 30 roztok. Výhodne sa reakcia vykonáva V tetrahydrofuráne ako rozpúšťadle.Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (I) a (II) sa vykonáva za vhodných podmienok teploty 0 až 50 °C. Osobitne dobré výsledky sa však dosahujú pri teplote miestnosti 20 až 30 °C a za tlaku okolia.Na aktiváciu východiskových látok je nutná prítomnost pomocných reakčných činidiel. Môžu to byť pomocné činidlá, ktoré sa používajú ako peptidové kopulačné činidlá. Ako vhodné pomocné činidlá sa príkladne uvádzajú oxychlorid fosforečný, halogenídy trojmocného a päťmocného fosforu, fosgén, dicyklohexylkarbodiinrid, tributylamóniová soľ pyridínu, fenyl-dichlórfosfát, 2-chlór-1,2,3-trinitrobenzén, estery kyseliny fosforečnej, chlórsulfonylizokyanát, CH 3 SO 2 Cl-(C 2 H 5)3 N, (C 5 H 5)3 P-CCl 4-(C 2 H 5)3 N, N,N-karbonyldiimidazol, N-(alkyl-karbonyDirnidazoly, anhydridy alebo chloridy kyselín a najmä alkylchlorofomaáty, napríklad etylchloroformát. Iné vhodné pomocné činidlá sú opísané v rôznej literatúre (napríklad C. Feri Reaktionen der organischen Synthese Reactions of organic Synthesis R.C. Larock Comprehensive Organic Transformatíons A guide to Functional Group Preparatíons, Verlag Chemie 1989).Okrem toho je nutná prítomnosť zásady. Vhodné zásady sú rovnako opísané v uvedených publikáciách. Ako také zásady sa príkladne uvádzajú terciáme arníny, ako je napríklad trietylarnín. Môžu sa však takisto pridávať anorganické zásady. Vhodnými anorganickými zásadami sú najmä uhličitany, Ked sa použije hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, musí sa najmä dodržať presné pridanie, pretože inak dochádza k nežiaducim vedľajším reakciám. Na zjednodušenie ďalšieho spracovania je však tiež možné používať hydroxypyrolidín v nadbytku, takže samotný pôsobí ako zásada.Získaný reakčný produkt všeobecného vzorca (III) je možné spracovávať známym spôsobom ñltrátu, ktorý sa získa odfrltrovanim vytvorenej zrazeniny. Napríklad obvyklým a vhodným spôsobom je oddestilovanie rozpúšťadla, opätovné vyberanie surového produktu do organického rozpúšťadla, opakovaná extrakcia získaného roztoku vodou, opätovné oddestilovanie rozpúšťadla a prekryštalizovanie získaného produktu z vhodného rozpúšťadla, napríklad z metanolu. Sú však tiež možné iné varianty spracovania, ako je pracovníkom v odbore zrejmé, napríklad spôsoby, ktoré prídavné zahŕňajú chromatograñcké čistenie.V závislosti od reakčných podmienok sa reakčný produkt všeobecného vzorca (III) získa z rozpúšťadlovej zmesi obsahujúcej vodu ako voľná zásada alebo ako adičná soľ s kyselinou zo súboru zahŕňajúceho kyselinu chlorovodíkovú, bromovodikovú, jodovodñcovú, sírovú a organické karboxylove kyseliny. V prípade adičnej soli s organickou karboxylovou kyselinou sa izolácia môže vykonávať po oddelení fáz známymi laboratórnyrni spôsobmi.Ako vhodné karboxylove kyseliny, ktoré sa môžu použiť, sa osobitne uvádzajú alifatické, alicyklické,aralifatické, aromatické alebo heteroaromatické monobázické alebo polybázické karboxylovć, sulfónové a sírové kyseliny, ako sú napríklad kyselina rnravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pivalová, fumarová, maleínová, rnliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová,izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, Z-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová,p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová, naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina.Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa redukujú v prostredí chrániaceho plynu, napríklad v prostredí dusíka, v prítomnosti hydrid prenášajúceho činidlá. Vhodnýrni hydrid prenášajúcimi činidlami sú činidlá zo súboru zahñíajúceho kovové alumínium-hydridy, výhodne lítiumalumíniumhydrid, kovové alkoxyalumíniumhydridy, výhodne lítiumtrietoxyalumíniurrthydrid, kovové bórhydridy, výhodne nátriumbórhydrid alebo borán, pričom je prídavné nutná prítomnost Lewisovej kyseliny, ako je napríklad íluorid boritý.Redukcia sa výhodne vykonáva v polárnom aprotickom a k hydridu inertnom rozpúšťadle. Vhodné sú uvedené rozpúšťadlá. Osobitne vhodnými rozpúšťadlarni sú napríklad dietyléter alebo tctrahydrofurán.Na realizáciu hydrogenácie sa zlúčenina všeobecného vzorca (III) rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle a pridá sa za zahrievania do roztoku, ktorý obsahuje hydridové prenášajúce činidlo v ekvimolárnych rnnožstvách alebo v miemom nadbytku. Je však tiež možne zavádzať východiskovú zlúčeninu, ktorá sa má hydrogenovať, a pridávať hydrogenačné činidlo vo vhodnom množstve vhodným spôsobom, takže sa získa reakčná zmes, ktorá obsahuje východiskovú látku v hmotnosmom množstve 10 až 25 , vztiahnuté na rozpúšťadlo. Na ukončenie reakcie sa reakčná zmes mieša za podmienok spätného toku počas niekoľkých hodín. Reakčná zmes sa potom spracováva známymi spôsobmi pre pracovníkov v odbore tak, že sa rozkladá okrem iného pridaním rozpúšťadlovej zmesi obsahujúcej protón poskytujúce aprotické rozpúšťadlo a nadbytok hydridového prenášajúceho čínidla a uvoľnením reakčného produktu. Vhodnýrní protón poskytujúcirni rozpúšťadlan 1 i sú napríklad voda alebo alkoholy, ako sú metanol a etanol. Vhodnýrni aprotickýrni rozpúšťadlami sú všetky uvedené polárne aprotické rozpúšťadlá, najmä tetrahydroñírán. Výhodne sa používa tetrahydrofurán,pretože je priemyselne získateľný ako bezvodý produkt.Produkt sa spracováva po oddeleni fáz bežnými laboratómyrni spôsobmi. Surový získaný produkt sa môže spracovávať kryštalizáciou, pri spracovaní sa vyberá napríklad do organického s vodou nemiešateľného rozpúšťadla a spracováva sa nadbytkom anorganickej kyseliny, výhodne kyseliny chlorovodíkovej. Týmto spôsobom vytvorená soľ sa môže oddeliť v kryštalickej forme.Ďalšie reakcie N-metyl-N-(1 S)-1-fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyrolidin-1-yl)etánu alebo jeho dihydrochloridu s vhodným derivátom difenyloctovej kyseliny, výhodne s chloridom kyseliny na poskytnutie žiadaného konečného produktu N-metyl-N-(1 S)-1-fenyl-2-3 S)-3 -hydroxypyrolidin-1-y 1)ety 1-ZJ-difenylacetamidu

MPK / Značky

MPK: C07B 35/00, C07B 43/00, C07D 207/00, A61K 31/40

Značky: spôsob, n-metyl-n-[(1s)-1-fenyl-2-((3s)-3-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl]-2,2, difenylacetamidu, přípravy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/10-286442-sposob-pripravy-n-metyl-n-1s-1-fenyl-2-3s-3-hydroxypyrolidin-1-yletyl-22-difenylacetamidu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl]-2,2- difenylacetamidu</a>

Podobne patenty