N-Substituované indol-3-glyoxylamidy s antiastmatickým, antialergickým a imunosupresívnym/imunomodulujúcim účinkom, použitie týchto zlúčenín na výrobu liečivého prípravku, liečivý prípravok obsahujúci N-substituované indol-3-glyoxylamidy, spôsob v…

Je ešte 2 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opísané sú N-substituované indol-3-glyoxylamidy všeobecného vzorca (I), spôsob ich výroby a ich farmaceutické použitie. Zlúčeniny majú antiastmatické, antialergické a imunosupresívne/imunomodulujúce účinky.

Text

Pozerať všetko

lndol S-glyoxylarnidy nachádzajú ako farmakodynamické aktívne zlúčeniny a ako stavebné kamene vo farmaceutickej chémii mnohostranné využitie.V patentovej prihláške NL 6502481 sú opísané zlúčeniny, ktoré majú antiinflamatorický a antipyretický účinok a analgetickú aktivitu.V britskej prihláške vynálezu GB-PS 1 028 812 je zmienka o derivátoch kyseliny indol-S-glyoxylovej a jej amidoch ako analgeticky, antikonvulzivne a adrenergicky účinných zlúčeninách.G. Domsche et al. (Bet. 94, 2353 (1961) opisujú 3-indolylglyoxylamídy, ktoré nie sú farmakologícky charakterizované.E. Walton et al. podávajú správu V J. Med. Chem. ll,1252 (1968) o derivátoch kyseliny indolyl-3-glyoxylovej,ktore pôsobia inhibitoricky na giycerofosfátdehydrogenázy a laktátdehydrogenázy.V euroópskom patentovom spise EP 0 675 110 A 1 sú opismie amidy kyseliny ll-l-indol-3-glyoxylovej, ktore sú profilované ako inhibítory sPLA 2 a používajú sa pri liečení septického šoku, pri pankreatitíde, pri liečení alergickej nádchy a reumatickej artritídy.FR-A-689 888 opisuje perhydroisoindol, ktorý vykazuje špecifický riadený antagonistický účinok. DE-A-l 595 924 opisuje zlúčeniny or-hydroxyą oc-alkoxy- a o-acyloxy-S-índolyloctovej kyseliny, ktoré obsahujú na atóme dusíka indolovćho kruhu acylový zostatok odvodený z aromatickej karboxylovej kyseliny (aroylový alebo heteroaroylový zostatok) s menej ako tromi pripojenými kruhmi, a rovnako ich protizápalový účinok.Cieľom predloženého vynálezu je dať k dispozícii nové zlúčeniny z radu indolyl-S-glyoxylovej kyseliny, ktoré majú antiastmatický a imunomodulujúci účinok.Ďalej sa opisuje chemický spôsob výroby týchto zlúčenín, rovnako ako aj galenický spôsob vyhotovenie nových zlúčenín na liečivá a ich formy prípravkov.Predmet vynálezu zahmuje zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I)R vodik, (C,-C 5)-alkyl, pričom alkylová skupina môže byt raz alebo viackrát substituovaná fenylovým kruhom. Tento fenylový kruh môže byt substituovaný raz alebo viackrát halogénom, (C,-C 5)-alky 1 om, (C 3-C 7)-cykloalkylom, karboxylovýrni skupinami, karboxylovými skupinami zesteriñkovanými Q-Cő-alkanolmi, trifluónnetylovýrru skupinami, hydroxylovými skupinami, metoxyskupinami, etoxyskupínami, benzyloxyskupinami, ako aj vo fenylovej častiraz alebo viackrát (CFCQ-alkylskupinami, atómami halogénu alebo triŕluórmetylovými skupinami substituovanou benzylovou skupinou, R, môže znamenat fenylový kruh, ktorý je raz alebo viackrát substituovaný (C,-C.)-alkylom, (C,-C 5)-alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, nitroskupínou, aminoskupinou, (C,-Cą-alkylaminoskupinou, (C,-C 5)-alkoxykarbonylaminoskupinou a karboxylovou skupinou zesterífikovanou karboxylovou skupinou prípadne C,-Cs-alkanolmi, alebo pyridinovú kostru so všeobecným vzorcom (II),pričom pyridínová kostra môže byť volíteľne viazaná na uhlíkove atómy kruhu, 2, 3 a 4 a môže byť substituovaná substítuennni R 5 a R 6. Zvyšky R 5 a R 6 môžu byt rowiake alebo rozdielne a môžu znamenat (C,-C 6)-alkyl, rovnako ako aj (C 3-C 7)-eykloalkyl, (C,-C 5)-alkoxyskupínu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, halogén a trifluónnety a ďalej môže predstavovať etoxykarbonylaminozvyšok, ako aj skupinu karboxyalkoxy, kde alkylová skupina môže mat l až 4 atómy C.R, môže byť ďalej 2- prípadne 4-pyrimidinylový heterocyklus alebo pyridylmetylový zvyšok, kde CHZ, môže stat v polohe 2, 3, 4, pričom 2-pyrimidinylový kruh môže byt raz alebo viackrát substituovaný metylovou skupinou, ďalej 2-, 3- a 4-chinolylovú kostru substítuovanú (C,-C 6)-alkylom. halogénom, nitroskupínou, aminoskupinou a (C,-Cg-alkylaminozvyškom, 2-, 3- a 4-chinolylmetylovú skupinu, pričom uhlíky kruhu pyridylmetylového a chinolylmetylového zvyšku môžu byt substituovaně (C,-C 6)-alkylom, (C,-C 5)-alkoxyskupinou, nitroskupínou, aminoskupinou a (C,-C 5)-alkoxykarbonylaminovou skupinouR, môže ďalej znamenat v prípade, ak R znamená vodík alebo benzylovú skupinu, zvyšok kyseliny prírodnej alebo syntetickej aminokyseliny, napríklad oL-glycylový, or-sarkozylový, or-alanylový, cx-leucylový, oL-izoleucylový, (x-serylový, a-fenylalanylový, oc-histidylový, oi-prolylový, oL-arginylový, oz-lyzylový, a-asparagylový a oL-glutamylový zvyšok, pričom aminoskupiny práve jestvujúcich aminokyselín môžu byť chránené alebo nechránené. Ako ehrániaca skupina prichádza do úvahy karbobenzoxwvyšok (Z zvyšok) a terciárny butoxykarbonylový zvyšok (BOC zvyšok),rovnako ako aj acetylová skupina. V prípade, že sa pre R,nárokuj e asparagylový alebo glutarnylový zvyšok, je druhá,neviazaná karboxylová skupina prítomná ako voľná karboxylová skupina alebo je prítomná vo forme esteru s C,-C 6-alkanolmi, napríklad ako metylester, etylester prípadne ako terciámy butylester. Ďalej môže R, znamenať alylaminokarbonyl-2-prop-l-ylovú skupinu. R a R, môžu ďalej spolu s atómom N, na ktorý sú viazané, tvorit piperazínový kruh s všeobecným vzorcom (III), 3-alebo homopiperazínový kruh, ak R, predstavuje aminoalkylénovú skupinu, v ktorom R 7 predstavuje alkylový zvyšok, fenylový zvyšok, ktorý môže byt raz alebo viackrát substituovaný (C.-C 5)-alkylom, (Cl-Cg-alkoxyskupinou,halogénom, nitroskupinou, aminofunkciou, (C,-C 6)-alkylaminoskupinou, benzhydrylovou skupinou a bis-p-fluórbenzylhydrylovou skupinou.R môže znamenať vodík, (C,-C 5)-alkylovú skupinu, pričom alkylová skupina je raz alebo viackrát substituovaná halogćnom a fenylom, ktorý sám osebe môže byt raz alebo niekoľkokrát substituovaný halogénom, (C,-C 6)-alkylom,(C 3-C 7)-cyk 1 oalkylom, karboxylovými skupinami, karboxylovýrni skupinami zesterifikovanými Cj-Có-alkanolmi, trifluórmetylovými skupinami, hydroxylovými skupinami,metoxyskupinami, etoxyskupinami alebo benzyloxyskupinami, (Cl-Cg-alkylová skupina, platná pre R 2, môže byt ďalej substituovaná 2-chinolylovou skupinou a 2-, 3- a 4-pyridylovou kostrou, tieto obidve skupiny môžu byt raz alebo viackrát substituované halogénom, (Cl-Co-alkylovými skupinami alebo (Cl-Co-alkoxyskupinami.R 3 a R., môžu byť rovnaké alebo rozdielne a znamenajú hydroxyskupinu, (C 1-C 5)-alkyl, (C 3-C 7)-cykloalkyl, (C 1-CQ-alkanoyl, (Cl-CQ-alkoxyskupinu, halogén a benzyloxyskupinu.R a R 4 môžu ďalej znamenat nitroskupinu, aminoskupinu,(C.-C 4)-mono- alebo dialkylom substituovanú aminoskupinu a (C 1-Cg-alkoxykarbonylaminovú funkciu alebo (C.-C 3 yalkoxykarbonylamino-(C,-C 3)-alkylovú funkciu.Pod označením alkylová skupina, alkanolová skupina,alkoxyskupina alebo alkylaminoskupina sa rozumeju zvyšky R, R., R 2, R 3, R., R 5, R 6, R 7, zvyčajne vo vzťahu k lineámej, tak aj rozvetvenej alkylovej skupiny, pričom lineáme alkylové skupiny môžu znamenat napríklad zvyšky, ako je metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl a rozvetvené alkylové skupiny sú napríklad zvyšky, ako je izopropyl alebo terciámy butyl. Pod pojmom cykloalkyl sa rozumejú zvyšky ako napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl,cyklohexyl alebo cykloheptyl, Označenie halogén platí pre fluór, chlór, bróm alebo jód. Označenie alkoxyskupina predstavuje zvyšky ako napriklad metoxy, etoxy, propoxy, butoxy, izopropoxy, izobutoxy alebo pentoxy.Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež vyskytovať ako adičné soli s kyselinami, napríklad ako soli minerálnych kyselín, ako napríklad kyseliny chlorovodikovej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej, soli organických kyselín, ako napríklad kyseliny octovej, kyseliny mliečnej, kyseliny malónovej, kyseliny maleínovej, kyseliny fumárovej, kyseliny glukónovej, kyseliny glukorónovej, kyseliny citrónovej,kyseliny embonovej, kyseliny metánsulfónovcj, kyseliny tritluóroctovej a kyseliny jantárovej.Tak zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), ako aj ich soli sú biologicky aktívne. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) sa môžu užívať vo voľnej forme alebo ako soli s fyziologicky zr 1 esitelnými kyselinarni.Aplikácia môže byt perorálna, parenterálna, intravenózna, transdermálna alebo pomocou inhalácie.Ďalej sa vynález týka farmaceutických prípravkov s obsahom aspoň jednej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (l) alebo jej soli s fyziologicky znesiteľnými anorganickými alebo organickými kyselinami a pripadne farmaceutický použiteľnými nosičmi a/alebo zrieďovadlami, prípadne pomocnými látkami.Ako aplikačné fonny sa hodia napriklad tablety, dražé,kapsulky, roztoky, prípadne ampulky, čapiky, náplasti, inhalačné použiteľné práškové prípravky, suspenzie, krémy a masti.Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú dobrý antiastmatický, antialergický a imunosupresívny/imunomodulujúci účinok, napríklad pri transplantáciach a chorobách, ako je psoríasis, reumatická choroba a chronické polyerytritidy, v nasledujúcich farmakologických modelochinhibícia neskorej fázy eozinofilic v BAL po 24 hodinách po aplikácii alergénu morčatámSamčie morčatá (200 až 250 g, Dunkin Hanley Shoe) boli aktívne subkutánne senzibilizovane ovalbumínom(10 g ovalbumínu l mg Al(OH)3) a po dvoch týždňoch sa postup opakoval. Týždeň po zopakovani senzibilizácie ovalbumínom sa zvieratá vystavili na 20 až 30 sekúnd inhalačnému ataku ovalbumínu (0,5 roztok). Po 24 hodinách boli zvieratá usmrtené pomocou prcdávkovania uretánom,vykrvené a pomocou 2 x 5 ml 0,9 fyziologického roztoku kuchynskej soli bola uskutočnená laváž (BAL).Kvapalina laváže bola zhromaždená 10 minút odstreďovaná pri 400 g, peleta sa suspendovala v l ml 0,9 fyziologického roztoku kuchynskej soli. Eozinofily sa počítali po ofarbeni pomocou Becton Dickinson Testkit č. 5877 mikroskopícky v Neubauerovej komôrke. Tento testkít obsahuje ako selektívne farbivo pre eozinofily Phioxin 3. Pritom boli eozinotily počítané pre každé zviera v BAL a vyjadrené ako eozinofily (Inílióny/zviera). Pre každú skupinu bola stanovená stredná hodnota a štandardná odchýlka. Percentná inhibícia eozinoñlie bola pre každú skupinu, v ktorej bola aplikovaná testovacia látka, vypočítaná podľa tohto vzorca(A-B)-(B-C)/(A-C) x lOO inhíbície, pritom zodpovedajú A eozinofily skupine, ktorá nebola ošetrená, B eozínoíily ošetrenej skupine a C eozinofily kontrolnej skupine bez aplikácie testovacej látky.Zvieratá boli s cieľom zabrániť exitu 2 hodiny pred aplikáciou alergénu ošetrené Hj-antagonístami histamínu(azelastín, 0,01 mg/kg p.o.). Aplikácia testovacích látok alebo vehikula sa uskutočňovala po 24 hodinách po aplikácii alergénu. Percentní inhibícia eozinoñlie v BAL bola vypočítaná pre skupiny 8 až 10 zvierat.Tabuľka inhibícia neskorej fázy eozinofilie 24 hodín po aplikácii alergénu morčatámSkúšky na stanovenie aktivity peptidylprolylizomerázyAktivita PPlase cykloíilínu bola meraná enzymaticky podľa Fischer et al. (1984). Po izomerizácii substrátu pepti SK 285618 B 6dylprolyl-ízomerázou Je tá prístupná pre chymotrypsin,ktorý štiepi chromofor p-nítroanilínu. Na stanovenie ínhibicie aktivity PPlase látkou bol použitý rekombinantný humánny Cyp B. Interakcia Cyp B bola uskutočnené potenciálnym inhíbitorom taktoUrčité koncentrácia vyčisteného Cyp B bola inkubovaná 15 minút 1 M substancíe. Reakcia PPlase bola odštartovaná pridat/kom roztoku substrátu k reakčnej zmesi, ktorá obsahuje pufer HEPES, chymotrypsín a buď testované alebo kontrolné vzorky. Pri týchto podmienkach boli získané kinetiky prvého stupňa s konštantami K,,, K Km, pričom KO je spontánna ízomerizácia a Km, rýchlosť izomerizácie aktivity PPlase. Extinkčné hodnoty, ktoré zodpovedajú množstvu rozštiepeného chromoforu, boli merané Beckmannovým DU 70 spektroforometrom pri konštantnej reakčnej teplote 10 °C. Pozorovaná reaktivíta v prítomnosti rôznych látok sa porovnávala s cyklofilínmi spracovanými len s roztokom. Výsledky boli uvedené v zvyškovej aktivity. Cyklosporín A (CsA) bol použitý ako referenčná zlúčenina. Dodatočné bola kontrolovaná ínhibicia PPlase aktivity pomocou SDS-PAGE.Kolorimetrické skúšanie (založené na MTT-testu) s cieľom nerádioaktívnej kvantifikácia proliferácie buniek a schopnosti prežitiaMTT sa používa na kvantitatívne stanovenie proliferácie buniek a aktiváciu, napríklad pri reakcii na rastové faktory a cytokíny tak IL-2 a IL-4, ako aj na kvantifikáciu antiproliferačných a toxických účinkov.Skúška je založená na štiepení žltej tetrazoliovej soli MTT na purpurovočervené fonnazánové kryštály pomocou metabolicky aktívnych buniek.Bunky, kultivované v kultivačnej doske pre tkaniva s 96 dierami, sa inkubujú so žltým roztokom MTT asi 4 hodiny. Po inkubačnom čase sa vytvoria purpurovočervené kryštály. Tieto kryštály soli sú nerozpustné vo vodných roztokoch, ale môže sa rozpustiť pomocou pridavku prostriedku napomáhajúceho rozpusteniu a pomocou inkubácie dosiek cez noc.Rozpustený forrnazánový produkt sa kvantifikuje spektrofotometricky pri použití ELISA odpočítavacieho zaRast počtu živých buniek rezultuje v zvýšení celkovej metabolickej aktivity vo vzorke. Tento vzostup koreluje priamo s množstvom vytvorených purpurovočervených formazánových kryštálov, ktoré boli merané pomocou absorpcie.látka inhibicia ak- inhibicia CD 3-in- inhibicia tivity dukovanej ll. 2- lymfoproliferácie ľ .Spôsoby výroby zlúčenin podľa vynálezu sú opísane v nasledujúcej reakčnej schéme l a 2, ako aj vo všeobecných predpisoch. Všetky zlúčeniny sa dajú vyrobit, ako je to opísané alebo analogicky.Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) sa danú získať podľa nasledujúcej schémy l, čo je znázomené na výstavbe zlúčeniny podľa príkladu 1.Všeobecný predpis na výroby zlúčenin so všeobecným vzorcom (l) podľa schémy l l. stupeňDerívát indolu, ktorý môže byť nesubstítouvaný alebo raz alebo viackrat substituovaný na C 2 alebo na fenylovej kostre, sa rozpustí v protickom, dipolámom aprotickom alebo nepolámom organickom rozpúšťadle, ako napríklad ízopropanolc, tetrahydrofuráne, dimetylsulfoxide, dimetylformamide, dimetylacetamide, N-metylpyrolídóne, dioxáne, toluéne alebo metylénchloride a po kvapkách sa pridá V trojhrdlovej banke pod atmosférou N k pripravenej molárnej báze v suspenzii alebo v prebytku bázy k suspenzii, ako napríklad nátriumhydridu, práškovému hydroxidu draselnému, terciámemu butylátu draselnému, dimetylaminopyridinu alebo nátriumamidu vo vhodnom rozpúšťadle. Potom sa pridá požadovaný alkylhalogenid, aralkylhalogenid prípadne heteroaralkylhalogeníd pripadne za pridavku katalyzátora, ako napríklad medi a nechá sa nejaký čas, napríklad 30 minút až 12 hodín, doreagovať a teplota sa udržiava v rozmedzí 0 °C až 120 °C, výhodne medzi 30 °C až 80 °C,najvýhodnejšie medzi 50 °C až 65 °C. Po ukončení reakcie sa reakčná zmes dá do vody, roztok sa extrahuje napríklad dietyléterom, dichlórmetánom, chloroformom, metyl-tercbutylěterom alebo tetrahydrofuránom a získaná organická fáza sa suší bezvodým siranom sodným. Organická fáza sa zahustí vo vákuu, zvyšný zvyšok sa nechá rozotrením vykryštalízovať alebo sa olejovitý zvyšok čistí prekryštalizovaním, destiláciou alebo pomocou stlpcovej, prípadne elučnej, chromatografie na sllikagéli alebo oxíde hlinitom. Ako elučné činidlo slúži napríklad zmes zložená z dichlórmetánu a dietyléterí v pomere 8 2 (obj./obj.) alebo zmes zložená z dichlěnnetánu a etanolu v pomere 9 l.N-Substituovaný indol, získaný podľa predpisu stupňa l, sa rozpustí pod atmosférou dusíka v aprotickom alebo nepolámom organickom rozpúšťadle, ako napríklad diétyléteri, metyl-tercbutyléteri, tetrahydrofurane, dioxáne, toluéne, xyléne, metylénchloride alebo chloroforme a pridá sa k roztoku jednomolárneho až 60 prebytočného množstva oxalylchloridu v aprotickom alebo nepolámom rozpúšťadle, ako napríklad v díetyléteri, metyl-terobutyléteri,tetrahydrofuráne, dioxáne, toluéne, xyléne, metylénchloride alebo chloroforme, pripravenému pod atmosféroudusíka, pričom sa teplota udržiava medzi -5 °C až 20 °C. Potom sa reakčný roztok Zahrieva pri teplote medzi 10 °C až 130 °C, výhodne medzi 20 °C až 80 °C, najvýhodnejšie medzi 30 °C až 50 °C počas 30 minút až 5 hodín a nakoniec sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšný zvyšok chloridu indolyl-3-glyoxylovej kyseliny sa rozpustí v aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad tetrahydrofuráne, dioxáne, dietyléteri, toluéne alebo aj v dípolárnom aprotickom rozpúšťadle,ako napríklad dimetylformamide, dimetylacetamide alebo dimetylsulfoxide, ochladí sa na teplotu medzi 10 °C až-15 °C, výhodne medzi 5 °C až 0 °C a v prítomnosti lapača kyseliny sa doplní roztokom primámeho alebo sekundámeho amínu v zrieďovadle.Ako zrieďovadlá prichádzajú do úvahy rozpúšťadlá,ktoré boli uvedené na rozpúšťanie chloridu indolyl-3-glyoxylovej kyseliny. Ako lapače kyseliny sa používajú trietylamín, pyridín, dimetylaminopyridín, zásadité ionexy,uhličítan sodný, uhlíčítan draselný, práškový hydroxid draselný, rovnako ako aj prebytočný primárny alebo sekundárny amín použitý na reakciu. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 0 C až 120 °C, výhodne pri 20 až 80 °C, najvýhodnejšie medzi 40 ° 0 až 60 °C. Po čase reakcie 1 až 3 hodín a 24 hodinovom státí pri teplote miestnosti sa hydrochlorid lapača kyselín odfiltruje, ñltrát sa zahusti vo vákuu a zvyšok sa prekryštalizuje v organickom rozpúšťadle alebo sa čistí stlpcovou chromatograñou cez silikagćl a oxid hlinitý. Ako elučné čínidlo sa používa napríklad zmes zložená z dichlórmetánu a etanolu (95 5, obj/obj).Podľa tohto všeobecného predpisu pre stupeň 1 a 2,ktorých základom je schéma syntézy 1, boli syntetizované nasledujúce príklady, ktoré vyplývajú z údaja chemického názvu z nasledujúceho prehľadu, z pripojenej tabuľky 1, sú zrejme zo vzorca (1) a substituentov Rl-R. a Z štruktúry zlúčenín a ich teploty topenia.Do zmesi 2,64 g nátriumhydridu (0,11 mol, suspenzia mínerálneho oleja) V 100 ml dimetylsulfoxidu sa pridá roztok 11,72 g (0,1 mol) indolu v 50 ml dimetylsulfoxidu. Zahrieva sa 1,5 hodiny na 60 °C, potom sa nechá vychladnúť a prikvapka sa 15,9 (0,11 mol) 4-fluórbcnzylchloridu. Roztok sa zahreje na 60 °C, nechá sa stáť cez noc a potom sa pri miešaní naleje do 400 m vody. Extrahuje sa viackrát celkovo 150 ml metylénchloridu, organické fáza sa usuší bezvodým síranom sodným, preñltruje sa a filtrát sa zahusti vo vákuu. Zvyšok sa destiluje vo vysokom vákuu 21,0 gK roztoku 2,25 ml oxalylchloridu v 25 ml éteru sa pridá pri 0 °C pod atmosférou dusíka po kvapkách roztok 4,75 g(21,1 mmol) 1-(4-ÍluérbenzyD-índolu v 25 ml ěteru. Zahrieva sa 2 hodiny až do spätného toku a potom sa rozpúš ťadlo odparí. Potom sa k zvyšku pridá 50 ml tetrahydrofuranu, roztok sa ochladí na -5 °C a po kvapkách sa doplni roztokom 4,66 g (49,5 mmol) 4-amínopyrídínu v 200 ml tetrahydrofuránu. Zahrieva sa 3 hodiny až do spätného toku a nechá sa stáť cez noc pri teplote miestnosti. Hydrochlorid 4-aminopyridínu sa odsaje, zrazcnína sa premyje tetrahydrofuránom, ñltrát sa zahusti vo vákuu a zvyšok sa prelqyštalizuje z octanu. Výťažok 7,09 g (90 teor.) Teplota topenia 225 až 226 °C

MPK / Značky

MPK: C07D 401/00, C07D 209/00, A61K 31/40

Značky: liečivého, použitie, účinkom, spôsob, obsahujúci, přípravků, n-substituované, výrobu, zlúčenín, indol-3-glyoxylamidy, týchto, prípravok, antialergickým, antiastmatickým, liečivý

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/10-285618-n-substituovane-indol-3-glyoxylamidy-s-antiastmatickym-antialergickym-a-imunosupresivnym-imunomodulujucim-ucinkom-pouzitie-tychto-zlucenin-na-vyrobu-lieciveho-pripravku-liecivy-pri.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">N-Substituované indol-3-glyoxylamidy s antiastmatickým, antialergickým a imunosupresívnym/imunomodulujúcim účinkom, použitie týchto zlúčenín na výrobu liečivého prípravku, liečivý prípravok obsahujúci N-substituované indol-3-glyoxylamidy, spôsob v&#8230;</a>

Podobne patenty