Použitie komplexných lipidov ako stabilizujúcich prísad do farmaceutických prípravkov zmesí zažívacích enzýmov

Číslo patentu: 284639

Dátum: 13.07.2005

Autor: Galle Manfred

Je ešte 2 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Použitie komplexných lipidov, najmä lecitínu, proti vplyvom vlhkosti spôsobenému poklesu lipolytickej aktivity vo vodných farmaceutických prípravkoch z lipázy a proteázy obsahujúcich zmesí zažívacích enzýmov, ktoré sú vhodné na prípravu vodných roztokov na kontinuálne zavádzanie do gastrointestinálneho traktu pomocou sond.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka použitia komplexných lipidov ako stabilizujúcich prisad proti vlhkosťou spôsobovanému poklesu lipolytickej aktivity vo vode rozpustných fmmaceutických prípravkov zmesí zažívacích enzýmov. Ďalej sa vynález týka vo vode rozpustných farmaceutických prípravkov z Iipázy a proteázy obsahujúcich zmesi zažívacích enzýmov, ktoré sú vhodne na pripravu vodných roztokov, zavádzateľných do gastrointestinálneho traktu cicavcov alebo ľudí pomocou sond.Pri cicavcoch, najmä ľuďoch, môže nastať nedostatok zažívacích enzýmov, napriklad vyvolaním chorobnými zmenami pankreatu na základe chronickej pankreatidy, zaživacej nedostatočnosti po operácii žalúdka, ochorení pečene alebo žlčníka. Je už známe, že takéto nedostatkové javy je možné liečiť podávaním pankreatin obsahujúcich zmesí zažívacích enzýmov, ktoré nie sú telu vlastné, napr. pankreasových enzýmov, najmä pankreatinu, ktoré prípadne ešte môžu obsahovat lipázove prísady. Pankreasové enzýmy sa obvykle podávajú orálne vo forme pevných prípravkov. Aby sa pri orálnom podávaní podanej zmesi enzýmov nežiaducim spôsobom nevratne nezhodnotili už v žalúdku tam prítomnými žalúdočnými kyselinami a proteolytickými enzýmami, ako je pepsín, je potrebné zmes enzýmov vybavit povlakom, ktorý je odolný proti žalúdočným šťavám. Takýto povlak umožňuje priechod intaktných zmesí enzýmov žalúdkom až do miesta ich pôsobenia, do dvanástnika,kde sa tam pri neutrálnych až ľahko alkalických podmienkach uvoľní. Tak ako telu vlastné pankreasové enzýmy zdravého človeka môžu i orálne podané enzýmy prejaviť svoj enzymatický účinok, najmä amylolytickú, lipolytickú a proteolytickú aktivitu.Takéto, proti žalúdočným šťavám odolným filmom potiahnuteľné, pevné pankreatinové formulácie vo forme mikropiluliek, opisuje napr. dokument DOS 42 27 385.4.Dokument JP 59169491 A opisuje povrstvenie enzýmu fosfolipidom na ochranu, enzýmu proti oxidácii.Pre pacientov so zažívacou nedostatočnosťou, najmä pre pacientov upútaných na lôžko s dlhšie trvajúcou zažívacou nedostatočnosťou ako napríklad chronickou nedostatočnosťou pankreatu, by bolo žiaduce namiesto pevných podávacích foriem podávať telu nevlastné zažívacie enzýmy i počas dlhšieho času v tekutej forme, napriklad kontinuálnou aplikáciou pomocou sondy.Patent US 5,374,657 ukazuje prípravky, ktoré obsahujú mikrobiálne oleje a ich použitie ako doplnkové výživové prostriedky.Kvapalnć podávacie formy pankreatin obsahujúcich zmesi zažívacích enzýmov, najmä pankrcatinu, neboli doteraz dané k dispozicii, pretože kvapalné vodné prípravky takýchto enzýmových zmesí nie sú dlhodobo stabilné. Ukazuje sa, že najmä aktivita v zmesi obsiahnutých lipáz v prítomnosti vody rýchlo klesá následkom proteolytického napadnutia v zmesi takisto obsiahnutých proteáz, ako je trypsín alebo chyrnotrypsín. Tak môže, v závislosti od vonkajších podmienkach (teploty, hodnoty pH), vo vodných pankreatinových prípravkoch počas krátkeho času dôjsť k ďalekosiahlej strate lipázovej aktivity.Aby boli vhodné na kontinuálne zavádzanie do gastrointestinálneho traktu aplikáciou pomocou sondy, musia vodné roztoky lipázy a proteázy obsahujúcich zmesí zaživacích enzýmov, najmä pankreatin obsahujúcich zmesi zažívacích enzýmov, byt stabilné počas niekoľkých hodin,napríklad 8 hodín. Najmä v roztokoch nesmú vznikať alebo byt obsiahnuté žiadne čiastočky, ktoré upchávajú sondu. Podstamou požiadavkou na takéto roztoky je, aby zostala počas celého bdobia podávania zachovaná pokial možno vysoká a trvalá aktivita všetkých tam obsiahnutých zažívacích enzýmov. Ďalej je pre roztoky vhodné na kontinuálnu gastrointestinálnu aplikáciu nutné, aby boli k dispozícii bez rastu zárodkov, teda napriklad boli konzervovane proti rastu zárodkov, výhodne aby boli sterilné.Úlohou vynálezu teda bolo dat k dispozícii proti vlhkosťou spôsobovanému poklesu lipolytickej aktivity stabilizované, lipázy a proteázy obsahujúce, vo vode rozpusmé farmaceutické prípravky zo zmesi zažívacích enzýmov,ktoré, rozpustené vo vodnom médiu, zostávajú stabilné počas dlhšieho času.Predmetom vynálezu je použitie komplexných lipidov ako stabilizujúcich prisad proti vlhkosťou spôsobovanému poklesu lipolytickej aktivity vo vode rozpustných farmaceutických prípravkov z lipázy a proteázy obsahujúcich zmesí zažívacích enzýmov, najmä z pankreatin obsahujúcich zmesí zažívacích enzýmov, ktoré sú vhodné na pripravu vodných roztokov na kontinuálne zavádzanie do gastrointestinálneho traktu pomocou sond Predmetom vynálezu sú ďalej takéto stabilizované, vo vode rozpustné farmaceutické prípravky zo zmesí zažívacích enzýmov. Takisto predmetom vynálezu sú súpravy na pripravu na kontinuálnu sondovú aplikáciu vhodných vodných roztokov zmesí zažívacích enzýmov.Komplexne lipidy, ktoré sú podľa vynálezu vhodné ako stabilizačné prísady, sú spravidla nerozpustné V acetóne. Patria k nim najmä fosfor obsahujúce a bezuhľohydrátové fosfolipidy, uhľohydráty obsahujúce a bezfosforové glykolipidy a ich zmesi. Účelne sa používajú iba fosfolipidy alebo zmesi s obsahom fosfolipidov a glykolipidov.Ako fosfolipidy, ktoré môžu byť použité podľa vynálezu ako stabilizačné prísady k zmesiam zažívacích enzýmov s obsahom lipáz a proteáz, najmä k pankreatinu obsahujúcim zmesiam zažívacích enzýmov, sú najmä vhodne soli aniónov všeobecného vzorca (I), G 9 o R Ilł 0 P-0 R | I o A o (I)R znamená vodík alebo alkanoylový zvyšok s 10 až 25 uhlíkovými atómami, ktorého uhľovodikový zvyšok môže prípadne obsahovať l až 4 dvojné väzby, R 2 znamená vodík alebo alkanoylový zvyšok s 10 až 25 uhlíkovými atómami, ktorého uhlíkový zvyšok môže prípadne obsahovat 1 až 4 dvojné väzby, alebo, ak R nezastupuje vodík, tak môže znamenať, vodík, SK 284639 B 6R 3 znamená vodik, nižšiu alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná skupinou amino, nižšou trialkylamonio,karboxylovou skupinou, viazanou na uhlíkový atóm nesúci aminofunkcíu alebo hydroxy substituovanou cykloalkylskupinouRl znamená vodik alebo uhľovodíkový reťazec s 10 až 25 uhlíkovými atómami, ktorý môže prípadne obsahovat l až 4 dvojné väzby, A zastupuje kyslík alebo NH, s fyziologicky znesiteľným katiónom.Ako fyziologicky znesiteľné katióny sú vhodné ióny amónne, katióny alkalického kovu alebo prvku alkalických zemín, výhodne sodíka, draslíka alebo vápnika, ako i ďalšie fyziologicky znesiteľné jedno- alebo viacmocné katióny. Pokial R 3 obsahuje dusíkový atóm, môže tento tvorit kvartćmy amónny ión, ktorý môže takisto slúžit ako katión, takže sa vytvorí na vonkajšok nenabitej vnútomej soli.Pokial v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) zastupujú R a/alebo R 2 alkanoylove zvyšky, tak tieto môžu mat reťazec nerozvetvený alebo rozvetvený, spravidla je nerozvetvený a obsahuje 10 až 25, výhodne 16 až 20 uhlíkových atómov. Prípadne môže alkanoylový zvyšok obsahovat až 4 dvojité väzby. Ako alkanoylové zvyšky sa môžu vyskytovat najmä zvyšky mastných kyselín s dlhým reťazcom, ako je kyselina nervonová, kyselina lignocerová, kyselina palmitová, kyselina palmitoleinová, kyselina stearová, kyselina olejová, kyselina linolová, kyselina linolenová, kyselina arachová alebo kyselina arachídonová.Pokial je substituent R 3 nižšia alkylová skupina alebo ju obsahuje, môže mat reťazec nerozvetvený alebo rozvetvený a obsahovať najmä l až 4, výhodne l až 2 uhlikové atómy.Pokiaľ R 3 znamená skupinu hydroxy substituovanú cykloalkylovú skupinu, tak táto môže obsahovat 3 až 6 uhlikových atómov a byt jedno- alebo viacnásobne substituovaná hydroxy. Výhodne obsahuje cykloalkylová skupina 5 až 6 uhlíkových atómov, ktore prípadne môžu byt substituované hydroxy.Zvyšok R 30 predstavuje výhodne hydroxy alebo alkoxyzvyšok, vzniknutý esterifikáciou jedno- alebo viacmocného alkoholu fosfátovou skupinou, pričom jedno- alebo viacmocný alkohol je vybratý zo skupiny, ktorá sa skladá z ethanolaminu, cholínu, serínu, glycerínu a myo-inositolu.Pokiaľ zvyšok R je uhľovodíkový reťazec, tak tento môže byt nerozvetvený alebo rozvetvený a spravidla je nerozvetvený a obsahuje 10 až 25, výhodne 12 až 20, ešte výhodnejšie l 5 uhlíkových atómov. Prípadne môže uhľovodíkový reťazec obsahovať, až 4, výhodne 2, ešte výhodnejšie l dvojnú väzbu.Zvyšok A môže byť kyslík alebo NH-skupina.Výhodne prichádzajú ako fosfolípidy do úvahy kyselina fosfatidová (kyselina l,2,4 iiacyl-g-glycerol-Žv-fosforečná), fosfatidylcholín (l,Ldíacyl-m-glyceroló-fosforylcholín), fosfatidylethanolamin (l,Z-diacyl-g-glycerolő-fosforylethanolamim, fosfatidylserín (lg-diacyl-g-glycerol-3-osforylserín) a fosfatidylinosit (l,2-diacyl-sn-glycerol-3-fosforylinosit) a v prípade, že fosfolipidy sú živočíšneho pôvodu ako napríklad slepačie vajce, tak tiež sñngomyelin, ako i zmesi týchto zlúčenín.Zmienené LZ-diacylfosfolipidy môžu byt za určitých podmienok, napriklad enzymatickým vplyvom fosfolipázy,čiastočne hydrolyzované. Podľa povahy fosfolipázy môžu byt pritom zvyšky Rl, R 2, R 3 alebo tiež R 3 OPO 2.-l,2-diacylfosfolipídu nahradené vodikom. Ak najmenej jeden z uvedených molekulových zvyškov na fosfolipidovej molekule je hydrolyzovaný, tak vzniknú takzvané lysofosfolipidy, najmä lysofosfayidylcholín, lysofosfatidylethanola min, lysofosfatidylinosit, lysofosfatídylserín a kyselina lysofosfatidová. Tiež tieto Iysofosfolipidy sú vhodné ako stabilizačné prísady k lipázy a proteázy obsahujúcim zmesiam zažívacích enzýmov, najmä k pankreatin obsahujúcim zmesiam zažívacích enzýmov, v zmysle tohto vynálezu.Ako glykolipidy môžu byt použité predovšetkým V rastlinách sa vyskytujúce takzvané fotoglykolipidy všeobecného vzorca (Il), R 5 R 5 R 7R 5 a R 5 znamená nezávisle od seba podľa okolností alkanoylový zvyšok s 10 až 25 uhlíkovými atómami, ktorého uhľovodikový zvyšok môže mat prípadne l až 4 dvojné väzby alebo to je vodik, pričom ale R 5 a R 5 nemôžu obidva súčasne znamenat vodik aR 7 znamená mono- alebo disacharidový zvyšok, ktorého sacharidové stavebné kamene sú Vybraté zo skupiny, skladajúcej sa z d-fruktosylu, d-galaktosylu a d-mannosylu, ako ich zmesi.Pokial v zlúčeninách obecného vzorca (ll) predstavujú R 5 a R alkanoylový zvyšok, tak je tento rozvetvený alebo nerozvetvený a spravidla je nerozvetvený a obsahuje 10 až 25, výhodne 16 až 20 uhlíkových atómov. Prípadne môže alkanoylový zvyšok obsahovat až 4 dvojité väzby. Ako alkanoylové zvyšky prichádzajú do úvahy najmä zvyšky mastných kyselín s dlhými reťazcami, ako je kyselina palmitová, kyselina palmitoleinová, kyselina stearová, kyselina olejová, kyselina linolová, kyselina linolenová alebo kyselina arachová.Zvyšky R 7 predstavujú mono- a disacharidové zvyšky,ktoré je možné vytvorit z molekúl cukrov d-galaktosy, d-glukózy, d mannózy alebo d-fruktózy. Zvlášť výhodne má ako R 7 význam d-galaktóza (potom ide o monogalaktosyldiglycerid, MGDG) alebo digalaktóza (potom ide o digalaktosyl-diglycerid, DGDG 1,2-diacyl-oi-D-ga-laktosyb(lFosfolípidy všeobecného vzorca (I) a glykolipidy všeobecného vzorca (II) majú na strednom uhlíkovom atóme glycerínovej kostry vždy centrum chírality a môžu mat konfiguráciu R- alebo S-. Na účel vynálezu môžu byt použité jednotlivé stereoizomemé formy zlúčenin všeobecného vzorca (I) a/alebo všeobecného vzorca (II), ako i zodpovedajúce zmesi.Na stabilizáciu podľa vynálezu farmaceutických prípravkov z lipázy a proteázy obsahujúcich zmesí zažívacích enzýmov, najmä z pankreatin obsahujúcich zmesí zažívacích enzýmov sa osvedčili ako prospešné také lipidové zmesi, ako sú získavané z prírodných zdrojov, a ktore predstavujú zmesi rôznych fosfolípidov a prípadne rôznych glykolipidov. Ako výhodné príklady takých prírodných lipidových zmesí sú uvedené lecitíny. Zdrojmi takýchto prírodných lecitínov môžu byt najmä rastliny ako sójové boby, Slnečnica, repka, kukurica alebo arašidy, ako aj živočíchy alebo živočíšne produkty, ako je vaječný žĺtok alebo mozgová substancia, ale tiež mikroorganizmy. Lecitíny prirodného pôvodu dodávajú komerčne rôzni dodávatelia.Z prírodné získaných lecitínov je na účely podľa vynálezu najmä vhodný sójový lecitín, najmä o fosfolipidy obohatený sójový lecitín ako napriklad sójový lecitín s obsahom fosfolipidov 98 hmotnostných. Neopracované, neo SK 284639 B 6bohatené rastlinné lecitíny obsahujú spravidla určitý podiel fotoglykolipidov. Prírodne získavané lecitíny sú zmesi rôznych fosfolipidov a v prípade rastlinného pôvodu tiež glykolipidov, ktorých zloženie nie je jednotné, ale kolíše v závislosti od ich pôvodu. Tak vedľa zhora uvedených súčastí sa v podružnom množstve môžu vyskytovať ešte ďalšie fosfolipidy. Tabuľka l slúži na to, aby znázomila priemerné zloženia niektorých neopracovaných, neobohatených komerčných lecitínov prírodného pôvodu.I I | zloženie niektorých lecitínov (ł hmcnoaéné)| | sój ový l repkavý Iarašidavý vaj ečný| lecitín llecitin Ilecitín lecitín l | l 4 l 4 lfosfatidyldiolín | 22 1 37 | 23 13 | lĺ l I lPodľa vynálezu stabilizované farmaceutické prípravky obsrdiujú výhodne pankreatin obsahujúce zmesi zažívacích enzýmov.V rámci predloženého vynálezu sa pod tennínom pankreatin rozumie pankreatin izolovaný z pankreatu cicavcov,ktorého obsah aktívnych proteáz bol prípadne zvýšený autolytickým štepením tam pôvodne obsiahnutých proteázových zymogénov.Výhodne môže íst u pankreatin obsahujúcich zmesí zažívacích enzýmov vo farmaeeutických prostriedkoch stabilizovaných podľa vynálezu o pankreatin získaný z pankreatu cicavcov, najmä o pankreatin z bravov, ktorý predstavuje zmes rôznych zažívacích enzýmov. Pankreatin z cicavcov, ktorý sa ako pomocný zažívací prostriedok hodí na humánnu výživu, najmä pankreatin z pankreatu bravov, neobsahuje lipázy na ľudské potreby vždy v dostatočnom množstve. Preto je možné takýmto pankreatovým preparatom pridat dodatočne lipázy získané napríklad z mikroorganizmov. Tiež takto získané pankreatin/lipázové zmesi predstavujú vhodné enzýmové zmesi.V pankreatine, ktorý je izolovaný z cicavcov, sú obvykle proteázy, ak nebol pankreatin podrobený žiadnej ďalšej predúprave, z väčšej časti vo forme proteolytického neaktívneho predstupňa - zymogénu. Preto môže byt účelne podrobiť, surový pankreatin na farmaceutické účely, ktorý sám osebe bol získaný známym spôsobom vhodnými porážkovými proeesrni z pankreatu, ešte hydrolytickému ošetreniu (autolýze). Pri tomto ošetrení sa zymogény prevedú na aktívne proteázy. V tomto autolyticky ošetrenom pankreatinu (v nasledujúcom skrátené označovanom ako Fpan-kreatin je zvlášť vysoký obsah aktívnych proteáz, takže tieto F-pankreatiny sú čo do ich lipolytickej aktivity obzvlášť ohrozené. Vynálezu zodpovedajúce použitie komplexných lipidov je najmä dobre vhodné na stabilizáciu lipolytickej aktivity vo farmaceutických prípravkoch s obsa hom F-pankreatinu. Pritom je prekvapujúce, že stabilizácia lipázovej aktivity sa neuskutočňuje dezaktiváciou V zmesi obsiahnutých aktívnych proteáz a tieto takto stabilizované enzýmové zmesi majú preto tak amylolytickú a lipolytickú,ako tiež proteolytickú aktivitu.Pankreatin obsahujúce zmesi zažívacích enzýmov vo farrnaceutických prípravkoch chránených podľa vynálezu môžu okrem pankreatinu navyše obsahovať také lipázy,ktoré sú obsiahnuté v rastlinách alebo mikmorganizmoeh. Lipázy z mikroorganizmov to môžu byť tie, ktoré sú získavané z baktérií alebo hubových kultúr, ako sú plesne, napriklad kmeňa Rhizopus.Ako prídavné proteázové podiely môžu byt k pankreatin obsahujúcim zmesiam zažívacích enzýmov vo farrnaceutických prípravkoch chránených podľa vynálezu pridané ešte iné živočíšne a rastlinné proteázy, ako i najmä z mikroorganizmov, ako sú baktérie alebo hubové kultúry, ako sú plesne, napríklad kmeňa Aspergillus, získateľne proteázy.Zmesi zažívacích enzýmov bez obsahu pankreatinu môžu ako lipázy obsahovať, lipázy z rastlín a mikroorganizmov. Lipázy z mikroorganizmov môžu byť tie, ktoré sú ziskavané z baktérií alebo hubových kultúr, ako sú plesne,napríklad kmeňa Rhizopus. Ako proteázy v zmesiach zažívacích enzýmov bez obsahu pankreatinu prichádzajú do úvahy živočíšne alebo rastlinné proteázy, ako i najmä z mikroorganizmov, ako sú baktérie alebo hubové kultúry, ako sú plesne, napríklad kmeňa Aspergillus, získateľné proteázy.Farmaceutické prípravky podľa vynálezu môžu okrem zmesí zažívacích enzýmov a komplexných lipidov doplnkovo obsahovať, vo vode rozpustné farmaceutické pomocne látky a/alebo prídavné látky. Napríklad môžu byt obsiahnuté nosiče ako uhľohydráty, napríklad mannit alebo rozpustné proteíny, ako i konzervačné prostriedky.Farmaceutické prípravky z pankreatin obsahujúcich zmesi zažívacích enzýmov v zmysle vynálezu môžu byt vo vode rozpustné prášky, ktoré okrem pankreatinu obsahujú najmä F-pankreatin, komplexné lipidy v množstve dostačujúcom na stabilizáciu lipolytickej aktivity za vlhka a prípadne prídavné, v technike známe, vo vode rozpustné pomocné a/alebo prídavné látky.Na prípravu vo vode rozpustných práškov môžu byt enzýrnové zmesi ďalekosiahle zbavené vo vode nerozpustných podielov. S týmto cieľom môže byt vodný prípravok F-pankreatinu pomocou vhodného, v technike známeho postupu na oddeľovaníe pevných látok, napríklad odstreď vaním alebo filtráciou, zbavený nerozpustených pevných látok a získaný roztok, prípadne po prídavku ďalších pomocných a/alebo prídavných látok, známymi metódami,napriklad ñltračnou sterilizáciou, sterilizovaný. V nadväznosti môžu byt obsiahnuté látky získaného číreho, prípadne sterilného roztoku známym sušiacim postupom, napríklad vymrazovacím sušením, opät získané ako pevné látky. Takto získané prípravky sú vhodné na prípravu počas viac hodín, napríklad až ôsmich hodín, stabilných roztokov, bez zárodkov, ktoré sú vhodné na kontinuálnu, rovnomemú gastrointestinálnu aplikáciu pacientovi, napríklad sondou.Termínom kontinuálnu aplikácia sa rozumie V podstate neprerušované podávanie vodných, pripadne sterilných roztokov s obsahom farmaceutických prípravkov podľa vynálezu počas jednej až viac hodín, napriklad ôsmich hodín alebo cez noc. Kontinuálna aplikácia roztokov môže byt výhodne uskutočňované zažívacím traktom, napriklad do žalúdka alebo do tenkého čreva vloženou sondou.Účinnosť lecitínovýeh prísad je ďalekosiahle nezávislá od relatívneho pomeru lipáza/proteáza v enzýmovej zmesi. Vhodné sú napríklad enzýmové zmesi, v ktorých pomer lipáza/celková proteáza - merané pomerom príslušných akti SK 284639 B 6vít, ktoré boli stanovené podľa ustanovenia inštitúcie Fedaratio Intemationale Pharmaceutique (ďalej označované skratkou FIP) (pozri R. Ruyssen a A Lauwers, Pharmaceutical Enzyrnes, Scientific Publishing Company, Gent 1978,s. 74 - 82, ďalej citované ako Lauwers) a a V nasledujúcom bude udávané V relativnych jednotkách aktivity pod skratkou FIP-E/g - môže byť 5 1 až 30 1.Zásadne pôsobí prísada komplexných lipidov podľa vynálezu k farmaceutickým prípravkom z lipázy a proteázy obsahujúcich zmesí zažívacích enzýmov, najmä z pankreatin obsahujúcich zmesí zažívacích enzýmov, stabilizáciu proti vlhkosťou spôsobovanému poklesu lipolytickej aktivity. Terminom vlhkosť sa má rozumieť V podstate vhodná vlhkosť, ktorá môže byt V rozmedzí od veľmi malého obsahu vlhkosti v prášku zmesi zažívacích enzýmov až po vodné prípravky z tohto prášku.Prísada komplexných lipidov podľa vynálezu sa preukazuje ako účelná pri získavaní a podávaní farrnaceutických prípravkov z pankreatin obsahujúcich zmesí zažívacích enzýmov na stabilizáciu lipolytickej aktivity už pri výrobných alebo získavacích postupoch počas takých procesných krokov, pri ktorých môže dôjsť k inaktivácii lipázy,ako napríklad pri spracovaní enzýrnovej zmesi za vlhka.Vo vodnom roztoku farmaceutického prípravku obsahujúceho zmes zažívacích enzýmov je stabilizujúci účinok pridaných komplexných lipidov, najmä lecitínov, mimo iné tiež závislý od hodnoty pH prípravku. Podľa vynálezu sa preukázali ako priaznivé hodnoty pH v rozmedzí pH 3,5 až 9,0, výhodne v oblasti pH 4,0 až 7,0 a ešte výhodnejšie v oblasti pH 5,0 až 6,5.Na docielenie znateľnej stabilizácie lipolytickej aktivity vo vodných farmaceutických prípravkoch zo zmesí zažívacích enzýmov a z týchto prípravkov pripraviteľných vodných roztokov na sondovú aplikáciu, je nutné pridať určite minimálne nmožstvo komplexných lipidov. Obvykle môže použite zmesi zažívacích enzýmov v prípravkoch podľa vynálezu mať obsah lipázy, vyjadrený v jednotkách aktivity, napríklad 2.000 až 200.000 FíP-E/g, ak obsahujú iba lipázy zo sekrétu pankreatu cicavcov a od 2.000 do 500.000 FIP-E/g, ak obsahujú lipázy z mikroorganizmov, bud samotnej alebo v kombinácii s lipázy z pankreatu. Množstvo najmenej l hmotnostného komplexných lipidov, vztiahnuté na nasadené množstvo pevnej zmesi zažívacích enzýmov s obsahom pankreatinu, napríklad množstvo od l do 10 hmotnostných, je potom vhodné na dosiahnutie znateľnej stabilizácie. Prídavok väčších množstiev komplexných lipidov je takisto možný, nespôsobuje však už žiadne,čo stojí za zmienku, zlepšenie stabilizácie lipolytickej aktivity. Tak je napríklad na stabilizáciu zmesí s obsahom pankreatinu a prídavných lipáz s komplexnými lipidmi najmä vhodný lecitín, prísada najmenej l hmotnostného, výhodne 2 až 5 hmotnostných a ešte výhodnejšie 3 hmotnosmé lecitínu.Pomocou použitia podľa vynálezu komplexných lipidov je možné takéto vodné roztoky farmaceutických prípravkov z pankreatin obsahujúcich zmesí zažívacích enzýmov, ktoré majú sklon k rýchlemu poklesu lipolytickej aktivity, stabilizovať do tej miery, že lipolytická aktivita v zmesi obsiahnutých lipáz v dlhšom časovom úseku klesá len málo. Tak má vodný roztok prísadou lecitínu stabilizovanćho F-pankreatinu po osemhodinovej inkubačnej dobe pri teplote miestnosti lipolytickú zvyškovú aktivitu vo výške 85 pôvodnej východiskovej aktivity. V komplexnými lipidmi stabilizovanom vodnom roztoku F -pankreatinu bolo ešte po 24 hodinovej inkubačnej dobe dokázateľných 50 lipolytickej východiskovej aktivity. Naproti tomu v porovnávacom roztoku, ktorý nebol stabilizovaný, klesla za inakrovnakých podmienok lipolytická aktivita po ôsmich hodinách pod 20 východiskovej aktivity.Stabilizácia podľa vynálezu vodných farmaceutických prípravkov z lipázy a proteázy obsahujúcich zmesí zažívacích enzýmov proti poklesu lipolytickej aktivity vo vodnom médiu otvára možnosť podávač pacientom zmesi zažívacích enzýmov takého druhu vo forme vodných roztokov kontinuálne zavádzaním do gastrointestinálneho traktu. Na tento účel používané vodné roztoky by prirodzene mali byť bez zárodkov, výhodne by dokonca mali byť sterilné. Roztoky bez rastu zárodkov môžu byť napríklad roztoky, v ktorých prísada konzervačných činidiel zabraňuje množeniu samornnožiteľných zárodkov.Podľa vynálezu je dávaná k dispozícii súprava na prípravu na kontinuálne zavádzanie do gastrointestinálneho traktu pomocou sondy vhodných vodných, proti poklesu lipolytickej aktivity stabilizovaných roztokov bez zárodkov zmesí zažívacích enzýmov, vyznačujúca sa tým, že ako súčasti obsahujea) vo vode rozpustný, pevný, bezzárodočný farmaceutický prípravok z lipázy a proteázy obsahujúcich zmesi zažívacích enzýmov, ktorý prípadne môže obsahovať dostatočné množstvo komplexných lipidov na stabilizáciu vodných roztokov, ktoré majú byť pripravované, proti poklesu lipolytickej aktivity, ab) na pripravu vodných roztokov dostatočne rrmožstvo bez zárodočného rastu vodného rozpúšťadla, ktoré okrem vody môže obsahovat fyziologicky znesiteľné soli a pomocné látky a, ak v ad a) uvedených pevných farmaceutických prípravkoch nie je obsiahnuté dostatočné množstvo komplexných lipidov proti poklesu lipolytickej aktivity na stabilizáciu vodných roztokov, ktoré majú byť pripravované,doplnkovo obsahuje dostatočne množstvo komplexných lipidov na stabilizovanie proti poklesu lipolytickej aktivity vodných roztokov, ktoré majú byt pripravované.Najmä môže V súprave použitý pevný prípravok a) byť vymrazovaním usušená, lipázy a proteázy obsahujúca zmes zažívacích enzýmov, ktorá prípadne obsahuje komplexné lipidy. Výhodne v zmesi zažívacích enzýmov ide o pankreatin obsahujúcu zmes zažívacích enzýmov.Vodné roztoky, ktoré sú bez rastu zárodkov, môžu byť uchovanć prísadou v technike známych konzervačných prostriedkov, napríklad parabenu. Sterilné roztoky, ktoré takisto sú roztokmi bez rastu zárodkov, môžu byt uchované sterilizačnými postupmi, ktoré sú v technike známe, napriklad filtračnou sterilizáciou.Lipidy V súprave obsiahnuté sa môžu výhodne vyskytovať ako v zmesi zažívacích enzýmov (súčasť a už obsiahnuté prísady. Na výrobu prášku zmesi zažívacích enzýmov, ktorý obsahuje už komplexné lipidy, je napríklad možné zmiesit roztok komplexných lipidov, pripadne bez zárodočného rastu, s roztokom, prípadne bez zárodočného rastu, zmesi zažívacích enzýmov a v nadväznosti postupom v technike známym, napríklad vyrnrazovacim sušením, usušit. Aby sa z toho ziskal sondou aplikovateľný roztok,musia komplexné lipidy, ako i zmes zažívacích enzýmov obsahujúci prášok byť zmiešané so spolu v súprave takisto obsiahnutým rozpúšťadlom, prípadne V podmienkach chudobných na zárodky alebo v podmienkach bezzárodkových. Komplexné lipidy sa môžu ale tiež už vyskytovať v rozpúšťadle (súčasť b, napriklad rozpustené ako koloid. Aby sa získali sondou aplikovateľné roztoky, musí byť v tomto prípade komplexné lipidy obsahujúci vodný roztok alebo koloid, prípadne za sterilných podmienok, zmiešaný so zmesou zažívacích enzýmov (súčasť 3.

MPK / Značky

MPK: A61K 47/24, A61K 38/46

Značky: přísad, enzýmov, komplexných, použitie, stabilizujúcich, prípravkov, zažívacích, farmaceutických, lipidov, zmesí

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/10-284639-pouzitie-komplexnych-lipidov-ako-stabilizujucich-prisad-do-farmaceutickych-pripravkov-zmesi-zazivacich-enzymov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie komplexných lipidov ako stabilizujúcich prísad do farmaceutických prípravkov zmesí zažívacích enzýmov</a>

Podobne patenty