Endoparaziticídne prostriedky

Číslo patentu: 283884

Dátum: 03.03.2004

Autori: Mencke Norbert, Helpap Barbara, Harder Achim, Jeschke Peter

Je ešte 2 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Endoparaziticídne prostriedky, ktoré obsahujú aspoň jeden avermektín, 22,23-dihydroavermektín B1 t.j. ivermektín alebo milbemycín z triedy makrocyklických laktónov v kombinácii s cyklickými depsipeptidmi, pozostávajúcimi z aminokyselín a hydroxykarboxylových kyselín ako základných stavebných prvkov kruhu a so 6 až 30 atómami v kruhu, prípadne za prítomnosti paraziquantelu alebo epsiprantelu.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka nových zmesí avermektínov, 22,23-dihydroavermektínov B (ivermektíny) a milbemycínov 7. triedy makrocyklických laktónov V kombinácii s cyklickými depsipeptidmi. prípadne za prítomnosti praziquantelu alebo epsiprantelu, kvôli zvýšeniu endoparaziticídneho účinku endoparaziticídnych prostriedkov.Gastrointestinálne infekcie nematódmi u psov sú vo väčšine prípadov spôsobené druhmi troch čeľadí nematódov Ascarididae, Ancylostomatidae a Trichuridae. U mačiek sú svetovo rozšírené najmä čeľade nematódov Ascarididae a Ancylostomatidae. Po prebehnutí rôznych vývojových štádií v rôznych tkanivách hostiteľského zvieraťa dochádza kpatentnej infekcii gastrointestinálneho traktu. Počas prepatencie a patencie infekcie spôsobujú parazitne červy značné problémy špeciálne u mladých vzrastlých psov, mačiek a tiež u ľudí. Terapia alebo profylaktickć ošetrenie je teda nutne potrebné tak na liečenie už chorého zvieraťa, ako tiež na udržanie zdravia ešte neínñkovaných zvierat.Ochrana pred infekciou u psov a mačiek ie teda veľmi významná ako profylaxia proti ľudským infekciám, najmä u detí.Rad nematicídnych substancií sa už používa ako antihelmintiká pri chove zvierat. Aby sa dosiahla efektívna ochrana, používajú sa okrem čistých zlúčenín tiež kombinácie viacerých substancií.Ale účinnosť týchto známych kombinácií, najmä pri nižších dávkach, nieje proti parazitom vždy úplne uspokojivá.Okrem už uvažovaných gastrointestinálnych helmintoznych ochorení u psov a mačiek sa vyskytujú ďalšie závažné parazitózy, napríklad ñliariózy. ktore sú veľmi hostiteľsky špecifické.Parazit Diroñlaria immitis. Filaria. vyskytujúca sa včastiach severnej a Južnej Ameriky, Afrike. Ázii alebo tiež Austrálii, spôsobuje značnú kardiovaskulárnu diroíilariózu. Ťažké patofyziologicke zmeny vnútri kardiovaskulárneho systému, vyskytujúce sa počas infekcie Dirofilaria immitis u psov a mačiek, môžu spôsobovať dramatický priebeh chorôb u psov a mačiek.Zo známych. antihelminticky aktívnych zlúčenín má iba málo efcienciu ako profylaktikum proti Diroíilaria immitis.Antihelmintiká, ako je napríklad díetylkarbamazín(DEC), sú síce účinné, musia sa však denne aplikovat počas prenosu (komár) pôvodeu. Zavedenim antihelmintika ivcrmektín/milbemycín z triedy makrocyklických laktónov sa dá znížit profylakticke ošetrenie psov a mačiek iba na mesačnú dávku.Síce existujú endoparaziticídne prostriedky svysokou eficienciou proti gastrointestinálnym nematóclom a inc prostriedky proti Dirofilaria immitis pre psov a mačky, ale doteraz nemala žiadna zo známych zlúčenín také široké spektrum účinku, aby sa použila ako terapeutikum ako proti všetkým gastrointestinálnym nematódom, tak tiež ako profylaktikum proti Diroñlaria immitis.Z tohto dôvodu sa používajú rôzne kombinácie účinných látok, ktoré majú lepší účinok a k tomu majú znížené vedľajšie účinky a toxicitu pre hostiteľa.Vo väčšine prípadov sa vykonáva mesačné profylakticke ošetrenie Diroñlaria immitis s avermektínom. ako je na príklad ivermektín. xtriedy makrocyklických laktónov v kombinácii s antihelmintikom, ako je pyrantel alebo benzimidazolom, ako je napríklad albendazol (pozri W. C. Campbell. Ann. Rev. Microbiol. 45 (1991), str. 445 až 474,J. N. Clark a kol., Am. l. Vet. Res. 53 (4), str. 517 až 520).Ako príklad je možné uviesť kombináciu. pozostávajúcu zo 6,0 ug/kg ivcrmektínu a 5,0 g/kg pyrantel-pamoátu. Zatiaľ čo táto kombinácia zaručuje ošetrenie a kontrolu Ascaridov (T. eanis a T. leonina) a hákovitýeh červov (A. canis a U. stenocephala). nie je použíteľná proti bičíkovitým červom (T. vulpis). Tiež Milbemycín má pri 500 mg/kg značne slabý účinok proti hákovitćmu červovi Unicaria stenocephala. gastrointcstinálnemu nematódu. ktorý spôsobuje ťažkú parazitćmiu u mladých psov (pozri D. D. Bowman a kol., Am. J. Vet. Rcs. 51 (1990), str. 487, R. Grieve a kol., l. Am. Vet. Assoc. 194 (1989), str. 1815).Okrem toho bol ivermektín úspešne testovaný v humánnej medicíne ako prostriedok proti filarijným infekciám a proti rôznym gastrointestinálnym infekciám nematódmi. Ale tiež tieto štúdie ukázali, že ivermektín napriek vysokému dávkovaniu mnoho po sebe nasledujúcich dní nemá žiaden účinok u pacientov. infikovaných hákovitými a bičíkovitýmí červami (pozri Ottesen a Campbell. J. Antimicrob. Chemother. 34, 1994, str. 195 - 203).Tieto poznatky ukazujú. žc avermektíny. 22.23-dihydroavermektíny B, (ivermcktíny) a milbemycíny z triedy makrocyklických laktónov doteraz nemôžu pôsobiť tak jednotlivo. ako tiež v kombinácii s antihelmintikom súčasne pri nízkom dávkovaní proti oblým. hákovitým a bičíkovitým červom v gastrointestinálnom trakte psov a mačiek.Vynález sa týka endoparaziticídneho prostriedku, ktorý obsahuje aspoň jeden avermektín, 22.23-dihydroavermektín B 1 (ivermektíny) alebo milbemycín ztriedy makrocyklických laktónov v kombinácii s cyklickými depsipeptidmí. pozostávajúcimi z aminokyselín a hydroxykarboxylovýich kyselín ako základných stavebných prvkov kruhu a so 6 až 30 atómami v kruhu, prípadne za prítomnosti praziquantelu alebo cpsiprantelu.Prostriedok podľa predloženého vynálezu. ktorý obsahuje kombináciu aspoň jedného avermektínu, 22,23-dihydroavermektínu B 1 (ivermektínu) alebo milbemycinu z triedy makrocyklických laktónov s cyklickými depsipeptidmi. pozostávajúcimi zaminokyselín a hydroxykarboxylových kyselín ako základných stavebných prvkov kruhu a so 6 až 30 atómami v kruhu, majú neočakávaný synergický efekt.Tento synergický efekt zostane vendoparaziticídnom prostriedku podľa predloženého vynálezu, vyvolaný kombináciou aspoň jedného avermektínu, 22,23-dihydroaVermektinu B 1 (ivermektinu) alebo milbemycinu z triedy makrocyklických laktónov s cyklickými dcpsipeptidmi. pozostávajúcimi z aminokyselín a hydroxykarboxylovyích kyselín ako základných stavebných prvkov kruhu a so 6 až 30 atómami v kruhu, zachovaný tiež za prítomnosti praziquantelu alebo epsiprantelu.Avermektíny sa izolujú z mikroorganizmu Streptomyces avermitilis ako mikrobiálne mctabolity (US 4 310 519) a môžu sa vyskyitovat ako zmes. pozostávajúca 7. ôsmich komponentov A 1,., A A 3, A 3 8,8, Bw, Bga a Ba, (l, Putter a kol Experentia 37 (1981), str. 963. Birkhäuser Verlag(Švajčiarsko). Okrem toho sa Vyskytujú tiež syntetické deriváty. najmä 22.23-dihydroavcrmektin B, (ivermektín),interresse (US 4 199 569). Milbemycín 13-41 D je možné rovnako fermentativne izolovat zo Strcptomyces hygro SK 283884 B 6skopicus (pozri Milbemycin Discovery and Development 1. Junya a kol., Annu. Rep. Sankyo Res. lab. 45 (1993),str. l - 98, JP 8 378549, GB 1 390 336).(ivermektiny) a milbemycínov ztriedy makrocyklických laktónov ako endoparaziticídov je už dlhý čas známe a je predmetom rôznych patentových prihlášok a odbomých článkov (napríklad biologické účinky v lvermectin and Abamectin, W. C. Campbell, Ed., Springer Verlag, New York, N. Y., 1989 Avermectins and mylbemycíns Part II, G. Davies a kol., Chem. Soc. Rev. 20 (1991), str. 271 - 339, chemické modifikácie V G. Lukacs a kol., (Eds.),Springer - Verlag, New York, (1990), kap. 3, Cydectinlm(Moxidectín a deriváty), G. T. Carter a kol., J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1987), str. 402 až 404, EP 423 445-A 1). Použitie doramektínu (Pfizer) ako endoparaziticídu je rovnako známe (pozri Doramectin - a potent novel endectozide, A. C. Goudie a kol., Vet. Parasitol. 49 (1993), str. 5 až 15).Ďalej sú kombinácie avermektínov, 22,23-dihydroavermektínov B. (ivermektiny) alebo milbemycínov s určitými triedami antihelmintík, ako sú napríklad benzimidazoly,salicylamidy, levamísol, pyrantel alebo praziquantel, predmetmi rôznych patentových prihlášok (napríklad GB 2 252 730, GB 2 224 933, GB 2 213 722 a EP-OS 59 074).Cyklický depsipeptíd PF 1022 A a jeho účinok proti endoparazitom je známy z EP-OS 382 173 a EP-OS 503 538 (Totalsynthese von PF 1022 A JP 05 229 997,Makoto Ohyama a kol., Biosci. Biotech. Biochem. 58 (6),1994, str. 1193 až 1194, Makio Kobaishi a kol., Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 46, 1994, str. 67 až 75, Stephen J. Nelson a kol., J. Antibiotics 47, (11) 1994, str. 1322 až 1327).Ďalšie eyklicke depsipeptidy a ich endoparaziticídne účinky sú predmetmi nasledujúcich patentových prihlášok cyklooktadepsipeptidy W 0 93/19053, EP 0 634 408 Al A 1, W 0 94/19334, W 0 95/07272, EP 626 375, EP 626 376, cyklohexadepsipeptidy DE-OS 4 342 907, W 0 93/25543, DE-prihlášky P 4 437 198.5 a P 4 440 193.0, ako i cyklotetradepsipeptidy, EP-OS 664 297.Praziquantel, totiž 2-(cyklohexylkarbonyl)-1,23,3,6,7,1 1 b-hexahydro-AtH-pyrazino 2,1-aizochinolin-4-ón a jeho účinok proti endoparazitom je známy z DE-P 2 362 539.Epsiprantel, totiž 2-(cyklohexylkarbonyl)-2,3,6,7,8,12 b-hexahydropyrazino 2, l -a-2 benzazepin-4( 1 H)-ónu a jeho účinky proti endoparazitom sú známe z EP-OS 134 a EP-OS 185 012.Použitie praziquantelu a epsiprantelu na zvýšenie endoparazitícídneho účinku cyklických depsipeptidov, pozostávajúcich zaminokyselín a hydroxykarboxylových kyselín ako základných stavebných prvkov kruhu a so 6 až 30 atómami v kruhu, sú predmetom zverejnenej patentovej prihlášky EP-OS 662 326.Predmetom predloženého vynálezu teda sú endoparazitícídne prostriedky, ktoré obsahujú aspoň jeden avermektín,22,23-dihydroavermektín B 1 (ivermektín) alebo milbemycín z triedy makrocyklických laktónov v kombinácii s cyklickými depsipeptidmi, pozostávajúcimi zaminokyselín a hydroxykarboxylových kyselín ako základných stavebných prvkov kruhu a so 6 až 30 atómami vkruhu, prípadne za prítomnosti praziquantelu alebo epsiprantelu.Predmetom predloženého vynálezu je ďalej použitie avermektínov, 22,23-dihydroavennektínov B. (ivermektiny) alebo milbemycínov ztriedy makrocyklických laktónov V kombinácii s cyklickými depsipeptidmi, pozostávajúcímí z aminokyselín a hydroxykarboxylových kyselín ako základných stavebných prvkov kruhu a so 6 až 30 atómami v kru hu, prípadne za prítomnosti praziquantelu alebo epsiprantelu, na výrobu endoparaziticídnych prostriedkov.Ako príklady je možne uviesť ako kombinačných partnerov zo skupiny mikrobiálnych metabolitov avermektíny a ich deriváty. Pri týchto zlúčeninách ide o látkovú zmes makrolidných laktónov všeobecného vzorca(1)(1), V ktorom majú R 1 až R 4 významy uvedene V nasledujúcej tabuľke 1 a X môže znamenať jednoduchú alebo dvojitú väzbu medzi polohou C 22 a C 23 (-C 22 Rl-X-C 23 R 2-).V prípade dvojitej väzby sa v polohách C 22 a C 23 nenachádzajú žiadne substituenty (Rl, RZ).22,23-dihydroavermektín B, znamená ivermektín B 1,sec-Bu znamená sekundárnu butylovú skupinu,izo-Pro znamená izopropylovú skupinu, Chx znamená cyklohexylovú skupinu aMe znamená metylovú skupinu.Avermektíny a 22,23-dihydroavermektiny B 1 (ivermektiny) všeobecného vzorca (I) sa používajú spravidla ako zmesi. Obzvlášť zaujímavý je pritom produkt abamektín, ktorý v podstate obsahuje avermektíny B a ich hydrogenačné produkty 22,23-dihydroavermektíny B, (ivermektíny).Indexom b označené zlúčeniny makrocyklických laktónov, ktoré majú V polohe C 15 izopropylový zvyšok, sa nemusia nutne oddeľovať od indexom a označovaných zlúčenín, ktoré majú v polohe C 25 sek.-butylovú skupinu. lzoluje sa zásadne zmes oboch substancií, poostávajúea z 80 seknbutylderivátu (B.,) a 20 izopropylderivátu(Blh), ktorá sa môže podľa predloženého vynálezu použiť.Pritom sa môžu pri stereoízomćroch nachádzať substítuenty v polohe 0,3 a C 23 tak V (ic-polohe, ako tiež v B-polohe na kruhovom systéme, to znamená nad rovinou alebo pod rovinou molekuly. V každom prípade sú podľa predloženého vynálezu zohľadnené všetky stereoizomćry.Milbemycíny majú rovnakú makrolídnú štruktúru ako avermektíny alebo 22,23-dihydroavermektíny B 1 (ivermektíny), nenesú ale žiadnych substituentov v polohe l 3(to znamená, že chýba fragment disacharidu oleandrózv)Ako príklad je možné ako milbemycíny z triedy makrocyklických laktónov uviesť zlúčeniny všeobecného vzorcaZ kombinačných partnerov zlúčenín vzorcov (l) a (ll) sú podľa predloženého vynálezu obzvlášť zaujimave nasledujúce makrocyklické laktónyAko výhodní kombinační partneri s uvedenými makrocyklickými laktónmi vzorca (I) a (ll) je možné uviest podľa predloženého vynálezu cyklickć depsipeptidy s 24 atómamí v kruhu.K depsipeptidom s 24 atómami v kruhu sa počítajú zlúčeniny všeobecného vzorca (lll)Q O O M Ý Me Rzíi Me MR znamená prípadne substítuovanú benzylovú skupinu, pričom ako substituentov je možne uviesť vodíkový atóm, alkylovú skupinu s l až 4 uhlíkovými atómamií obzvlášť metylovú skupinu, hydroxyskupinu, atóm halogćnu,najmä fluóru, alkoxyskupinu s l až 4 uhlíkovýmí atómami,najmä metoxyskupínu alebo tercsbutoxyskupínu, nitroskupinu, aminoskupinu, dialkylaminoskupinu, obzvlášť dimetylamínoskupinu alebo dietylamínoskupinu, N-morfolinylovú skupinu. N-pyrolidinylovú skupinu alebo N-piperidinylovú skupinu, R 2 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s l až 4 uhlíkovymí atómami. obzvlášť metylovú skupinu, hydroxyskupinu, atóm halogenu, najmä fluóru. alkoxyskupinu s l až 4 uhlíkovými atómami. obzvlášť metoxyskupinu alebo tercsbutoxyskupinu, nitroskupínu, amínoskupinu, dialkyIaminoskupínu. najmä dimetylamínoskupinu alebo dietylaminoskupinu, N-morfolinylovú skupinu, N-pyrolidinylovú skupinu alebo N-piperidínylovú skupinu. pričom a) v pripade, že R 1 znamená benzylovú skupinu, potom R 2 znamená vodíkový atóm. hydroxyskupínu, alkoxyskupinu s l až 4 uhlíkovymi atómami, obzvlášť metoxyskupinu. atóm halogénu, ob/.vlášť tluóru alebo alkeny/loxyskupinu,najmä allyloxyskupinu a b) v prípade, že R znamená metylovú skupinu, potom R 2 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, alkoxyskupínu s l až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť metoxyskupinu. nitroskupinu, aminoskupinu, dialkylamínoskupínu, najmä dimetylamínoskupinu alebo N-mortblinylovú skupinu, V zmysle predloženého vynálezu sa môžu použiť všetky zlúčeniny všeobecného vzorca (lll), ktoré sa môžu vyskytovať v opticky aktívnych stereoízomćmych formách alebo ako racemickě zmesi. Výhodne sa však podľa predloženého vynálezu používajú opticky aktívne, stereoizomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca (lll). Obzvlášť výhodne sa používajú cyklicke depsipeptidyz ktoré sú zložené z L-konftgurovanfých aminokyselín a D-koníigurovaných hydroxykarboxylových kyselín.Ako príklad jc možné uviesť ako cyklický depsipeptid z EP-OS 382 173 a EP-OS 503 538 známu zlúčeninu PF l 022 A vzorca (llla), v ktorom R znamená benzylovú skupinu a R 2 znamena vodíkový atómOkrem toho je možné ako depsípeptidy uviesť zlúčeníny, známe z W 0 93/19053 a EP-Al 0 634 408.Obzvlášť je možné ako depsipeptidy uviesť zlúčeniny známe z W 0 93/ 19053 a EP-Al O 634 408, nasledujúceho vzorca (lIIb), v ktorom R 1 znamená R 3 substituovanú benzylovú skupinuĎalej je možne ako depsipeptidy uviesť zlúčeniny,známe z W 0 94/19334.Obzvlášť je možne ako depsipeptidy uviesť zlúčeniny,známe z W 0 94/19334 nasledujúceho vzorca (IIIc), v ktorom znamená R benzylovú skupinuKonečne je možné ako depsípeptídy menovať zlúčeníny, známe z W 0 95/07272.Najmä je možne ako depsipeptidy uviesť zlúčeniny známe z W 0 95/07272, nasledujúceho vzorca (IlId), v ktov rom znamená R 1 metylovú skupinuR 2 znamená metoxyskupinu, dimetylaminoskupinu alebo N~morfolinylovú skupinu.Vo väčšine výhodných zložení endoparazítícídnych prostriedkov podľa predloženého vynálezu sa ako kombinační partneri podľa predloženého vynálezu navzájom kombinujú 22,23-díhydroavermektíny Bla/Błb (ivermektíny Bla/Blb) všeobecného vzorca (Ia) z triedy makrocyklických laktónov(la), v ktorom R 5 znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,s cyklickým depsipeptidom PF 1022 A vzorca (IIIa)

MPK / Značky

MPK: A61K 31/495, A61K 31/7036, A61K 31/55, A61P 33/00, A61K 38/15

Značky: endoparaziticídne, prostriedky

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/10-283884-endoparaziticidne-prostriedky.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Endoparaziticídne prostriedky</a>

Podobne patenty