1-Fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridíny, spôsob ich prípravy a farmaceutický prípravok

Číslo patentu: 283331

Dátum: 02.05.2003

Autori: Guzzi Umberto, Cardamone Rosanna, Fournier Jacqueline, Baroni Marco

Je ešte 2 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých Y predstavuje -CH- alebo -N-
R1 predstavuje vodík, halogén, skupinu CF3, C1-C4-alkylovú skupinu alebo C1-C4-alkoxylovú skupinu
R2 predstavuje metylovú alebo etylovú skupinu
R3 a R4 predstavujú vodík alebo C1-C3-alkylovú skupinu
X prestavuje (a) C1-C6-alkylovú skupinu
C1-C6-alkoxykarbonyl-C1-C6-alkylovú skupinu
C3-C7-karboxyalkylovú skupinu
alebo C1-C4-alkoxykarbonyl-C1-C6-alkoxylovú skupinu
(b) zvyšok vybraný zo súboru C3-C7-cykloalkylová skupina, C3-C7-cykloalkoxyskupina, C3-C7-cykloalkylaminoskupina a cyklohexenylová skupina, pričom tento zvyšok môže byť substituovaný halogénom, hydroxyskupinou, C1-C4-alkoxyskupinou, karboxyskupinou, C1-C4-alkoxykarbonylovou skupinou, aminoskupinou, mono- alebo di- C1-C4-alkylaminoskupinou
alebo (c) skupinu vybratú zo súboru fenylová skupina, fenoxyskupina, fenylaminoskupina, N - C1-C3-alkylfenylaminoskupina, fenylmetylová skupina, fenyletylová skupina, fenylkarbonylová skupina, fenyltioskupina, fenylsulfonylová skupina, fenylsulfinylová skupina alebo styrylová skupina, pričom táto skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná na fenylovej skupine halogénom, CF3 skupinou, C1-C4-alkylovou skupinou, C1-C4-alkoxylovou skupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou, mono- alebo di- C1-C4-alkylaminoskupinou, acylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylovou skupinou, C1-C4-alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, mono- alebo di- C1-C4-alkylaminokarbonylovou skupinou, C1-C4-aminoalkylovou skupinou, C1-C4-hydroxyalkylovou skupinou alebo C1-C4-halogénalkylovou skupinou
spôsob ich výroby a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú. Zlúčeniny podľa vynálezu majú neutropnú a neuroprotektívnu aktivitu.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka nových 4-substituovaných l-fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridínov, ktoré majú neurotropnú a neuroprotektívnu aktivitu, postupu ich výroby a farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto látky.V európskom patente č. EP - 0 458 696 sa opisuje použitie l-(2-naftyletyl)-4-(3-triíluórtnetylfenyD-1,2,3,6-tetrahydropyridínu na výrobu liečiv určených na liečenie mozgových a nervových porúch.V medzinárodnej zverejnenej patentovej prihláške č. W 0 93/11107 sa opisujú piperidíny a tetrahydropyridíny s protektívnou aktivitou vzhľadom na poškodenia spôsobené hypoxickými/ischemickýmí stavmi.V súčasnej dobe bolo zistené, že niektoré fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyrídíny, substituované fenylovou alebo pyridylovou skupinou majú neurotropný účinok na nervový systém podobný tomu, ktorý má faktor nervového rastu(NGF alebo Nerve Growth Factor), pričom môžu obnoviť funkciu poškodených buniek alebo buniek s anomáliamí vo fyzíologických funkciách.Vynález sa teda podľa jedného zo svojich aspektov týka 1-fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridínov so všeobecným vzorcom (I)Y predstavuje -CH- alebo -N R, predstavuje vodík, halogćn, skupinu CF 3, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíkaR predstavuje metylovú alebo etylovú skupinuR 3 a R 4 predstavujú vodík alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlikaa) alkylovú skupinu obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka alkoxylovú skupinu obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka karboxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 3 až 7 atómov uhlíka alkoxykarbonylalkylovú skupinu obsahujúcu V alkoxy-častí l až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti l až 6 atómov uhlíka karboxyalkoxylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka alebo alkoxykarbonylalkoxylovú skupinu obsahujúcu v prvej alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a v druhej alkoxylovej časti l až 6 atómov uhlíkab) zvyšok vybraný zo súboru zahmujúceho cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, eykloalkyloxyskupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, cykloalkylaminoskupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka a cyklohexenylovú skupinu, pričom tento zvyšok môže byť substituovaný halogćnom, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka, karboxyskupínou,alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou v alkoxylovej časti l až 4 atómy uhlíka, aminoskupinou, mono - alebo dialkylaminoskupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka aleboc) skupinou vybranou zo súboru zahmujúceho fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, fenylamínovú skupinu, N-alkylfenylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej časti l až 3 atómy uhlíka, fenylmetylovú skupinu, fenyletylovú skupinu, fenylkarbonylovú skupinu, fenyltioskupinu, fenylsulfonylovú skupinu, fenylsulíinylovú skupinu alebo styrylovú skupinu,pričom táto skupina môže byť mono alebo polysubstituovaná na fenylovej skupine halogćnom, CF skupinou, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupinou, aminoskupínou, mono- alebo dialkylaminoskupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka, acylamínoskupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka, karboxyskupinou,alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou v alkoxylovej časti l až 4 atómy uhlíka, aminoalkylovou skupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka alebo halogénalkylovou skupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíkaa rovnako tak rozsah vynálezu zahmuje ich soli a solváty a ich kvartéme amónne soli.V tomto opise pojem alkylová skupina obsahujúca l až 3 atómy uhlíka označuje metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu a izopropylovú skupinu.Pojem alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka označuje metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, n-butylovú skupinu,izobutylovú skupinu, s-butylovú skupinu a tercbutylovú skupinu.Pojem alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka označuje uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, n-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, s-butylovú skupinu, tercbutylovú skupinu, n-pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, tercpentylovú skupinu, n-hexylovú skupinu, izohexylovú skupinu atď.Pojem alkoxyskupina označuje hydroxylovú skupinu substítuovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne alkylovou skupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka, najmä potom alkylovou skupinou obsahujúcou l až 3 atómy uhlíka.Ak X predstavuje fenylovú skupinu, je nomenklatúra použitá na bifenylylovú skupinu taká, aby vyhovovala pravidlám lUPAC, to znamená, že číslovanie polôh v oboch cykloch je nasledujúcea skupiny, ktoré majú túto štruktúru, sú nazvané 1Pri zlúčeninách so všeobecným vzorcom (I), kde X predstavuje skupinu (c), je výhodná skupina zlúčenín reprezentovaná zlúčeninami, v ktorých je fenylová skupina substítuovaná 1 až 3 halogénmi, l až 3 skupinami CF 3, l až 3 alkylovými skupinami obsahujúcimi l až 4 atómy uhlíka,1 až 3 alkoxylovými skupinami obsahujúcimi l až 4 atómy uhlíka, l až 3 kyanoskupinami, l až 3 aminoskupinami,l až 3 mono - alebo dialkylaminoskupinami obsahujúcimi l až 4 atómy uhlíka, l až 3 acylaminoskupínami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, l až 3 karboxylovými skupinami,l až 3 alkoxykarbonylovýmí skupinami obsahujúcimi v alkoxylovej časti l až 4 atómy uhlíka, l až 3 aminokarbonylovými skupinami, 1 až 3 mono - alebo dialkylaminokarbonylovými skupinami obsahujúcimi v alkylovej časti l až 4 atómy uhlíka, l až 3 hydroxyalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka alebo l až 3 halogenalkylovými skupinami obsahujúcimi l až 4 atómy uhlíka.lná výhodná skupina je tvorená zlúčeninami so všeobecným vzorcom (I), v ktorom Y predstavuje skupinulná výhodná skupina je tvorená zlúčeninami so všeobecným vzorcom (I), v ktorom Y je atóm dusíka a R 1 je atóm chlóru.Iná výhodná skupina je tvorená zlúčeninami so všeobecným vzorcom (l), V ktorom X je alkylová skupina obsahujúca až 6 atómov uhlíka, najmä potom etylová skupína, Výhodné sú najmä zlúčeniny so všeobecným vzorcomR 1 je skupina CF a Y je CH aleboR 1 je Cl a Y je N, pričom R 2 a X majú rovnaký význam ako bolo definované, ich soli, solváty a kvartćme amónne soli.ná výhodná skupina je tvorená zlúčeninami so všeobecným vzorcom (ľ), kde X je alkylová skupina obsahujúca l až 6 atómov uhlíka.Podľa tohto vynálezu sú výhodné najmä nasledujúce zlúčeniny 1-2-(3,4-dietylfenyl)etyl-4-(3-trifluónnetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín,1-2-(3-metyl-4-pentylfenyl)etyl-4-(3-trifluórmety 1 fenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridín,l-2-(4-metyl-3-pentylfenyl)etyl-4-(3-tritluórmetylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridín,1-2-(3,4-dietylfenyl)etyl-4-(6-chlórpyrid-2-yl)- l ,2,3,6-tetrahydropyridín a ich soli, solváty a kvartćme amónne soli.Podľa iného zo svojich aspektov sa vynález týka postupu výroby zlúčenín so všeobecným vzorcom (I), ich solí alebo solvátov a ich kvartémych amónnych solí, ktorého podstata spočíva v tom, že a) sa nechá reagovať aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridín so všeobecným vzorcom (II)v ktorom Y a R. majú rovnaký výmam ako bolo definovanć,so zlúčeninou so všeobecným vzorcom (III)R 2, R 3, R 4 a X majú rovnaký význam ako bolo definované a L predstavuje odštiepiteľnú skupinu, napríklad atóm chlóm,brómu, jódu, metánsulfonyloxyskupínu, p-toluensulfonyloxyskupínu, triíluórrnetánsulfonyloxyskupinu ab) sa izoluje takto získaná zlúčenina so všeobecným vzorcom (la), prípadne sa transformuje na jednu zo svojich solí alebo solvátov, alebo jednu zo svojich kvartćmych amónnych solí.Reakcia sa uskutočňuje v organickom rozpúšťadle a pri teplote v rozmedzí medzi teplotou okolia a teplotou varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom.Ako výhodné organické rozpúšťadlo sa používa alifatický alkohol obsahujúci 1 až 6 uhlíkov, napríklad metanol,etanol, izopropanol, n-butanol, n-pentanol, ale rovnako môžu byť použité ďalšie rozpúšťadlá, napríklad hexán, dimetylformamid, dimetylsulfoxíd, sulfolan, acetonitril, pyrídín atď.Reakcia sa výhodne uskutočňuje za prítomnosti zásaditého činidla, napriklad zásaditého uhličitanu alebo írietylamínu, najmä ak L predstavuje atóm halogćnu, Teplota reakcie sa môže pohybovať v rozmedzí medzi teplotou okolia (približne 20 °C) a teplotou varu pod spätným chladičom, a podľa tejto teploty sa rovnako odlišuje reakčný čas. Všeobecne je možné uviesť, že po 6 až 12 hodinách zahrievania pri teplote varu pod spätným chladičom je reakcia ukončená a takto získaný konečný produkt môže byť izolovaný zvyčajnými metódami vo forme voľnej bázy alebo niektorej z jeho solí, pričom voľná báza sa prípadne prevedie na niektorú zo svojich solí jednoduchým spôsobom, pri ktorom sa konvertuje na túto soľ v organickom rozpúšťadle, napríklad v alkohole, výhodne v etanole alebo izopropanole, v éteri, napríklad LZ-dimetoxyetáne, etylacetáte, acetóne alebo v uhľovodíku, napriklad hexáne.Získaná zlúčenína so všeobecným vzorcom (I) sa izoluje zvyčajnými metódami a pripadne sa transformuje na niektorú zo svojich adičných solí s kyselinami alebo, ak prítomná kyslá skupina umožňuje amfotémy charakter zlúčeniny, separácíou soli bud kyselinami, alebo so zásadami.Ak sú vyrábané soli zlúčeniny so všeobecným vzorcom(l) na podávanie vo fonne liekov, je potrebné, aby kyseliny alebo zásady používané pri výrobe boli farmaceutický príjateľné ak sa vyrábajú soli zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) na iný účel, napríklad na lepšie čistenie produktu alebo na účely lepšieho uskutočnenia analytických pokusov, môže byť použitá akákoľvek kyselina alebo zásadaSoli s farmaceutický prijateľnými kyselinami sú napríklad soli s minerálnymi kyselinami, napríklad hydrochlorid,hydrobromíd, borát, fosforečnan, síran, hydrogensíran, hydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan a soli s organickými kyselinami, napriklad citrát, benzoát, askorbát, metylsulfát, naftalćn-Z-sulfonát, pikrát, fumarát, maleát, malonát,šťaveľan, jantarát, octan, vínan, mesylát, tosylát, isetionát,ot-cetoglutarát, a-glycerofosfát, glukózo-l-fosfát atd.Soli s farmaceutický prijateľnými zásadami zlúčenín so všeobecným vzorcom (I), v ktorom substituent X obsahuje karboxylovú skupinu, sú napríklad soli s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín, ako je napríklad sodík,draslík, Vápnik, horčík a soli s organickými zásadami, ako sú amíny, bázickć aminokyseliny (lysín, arginín, hístidín),trometamol, N-metylglukamín atd.Východiskové amíny so všeobecným vzorcom (II), v ktorom Yje CH skupina, sú známe zlúčeniny alebo zlúčeniny, ktoré môžu byť pripravené analogickými postupmi ako sú všeobecne známe postupy výroby týchto známych zlúčenín.Východiskové amíny so všeobecným vzorcom (II), V ktorom Y je N, môžu byť pripravené reakciou vhodného 2-halogénpyridínu so všeobecným vzorcom (p)R 1 ĺ/çłšj/Hal (in), v ktorom R, má rovnaký význam ako bolo definované a Hal je atóm halogénu, s l,2,3,6-tetrahydropyridínom so všeobecnýmPo predstavuje chrániacu skupinu, napríklad benzylovú skupinu aZ predstavuje substituent, ktorý dovoľuje nukleofilnú substitúciu halogénu na pyridín. Takýmito substituentmi sú napríklad trialkylcínové zlúčeniny, ako je tributylcín alebo Grignardove zlúčeniny.Potom sa l,2,3,6-tetrahydropyridín zbaví chrániacich skupín odštiepenim chrániacej skupiny pri vhodných podmienkach.Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (III) môžu byť pripravené- bud prípravou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (III), v ktorom R 3 R 4 H, reakciou vhodného benzénu so všeobec ným vzorcom (r) xv ktorom R a X majú rovnaký význam ako bolo definova ne,s acylhalogenidom so všeobecným vzorcomL- CHZ- CO-Hal, v ktorom L a Hal majú rovnaký význam ako bolo definované, za prítomnosti Lewisovej kyseliny dobre známou Friedel-Crañsovou reakciou, a redukciou takto získaného ketónu so všeobecným vzorcom (s)pri použití výrobných metód opísaných v literatúre - alebo redukciou kyselín so všeobecným vzorcom (V)v ktorom R 2, R 3, R a X majú rovnaký význam ako bolo definované, v alkohole, pričom potom nasleduje výmena hydroxylovej skupiny za odštiepiteľnú skupinu.Kyseliny so všeobecným vzorcom (V) sú všeobecne zlúčeniny opísané V literatúre alebo zlúčeniny, ktoré môžu byť pripravené analogickým spôsobom.Príklady prípravy týchto zlúčenin sú rovnako uvedené v experimentálnej časti.Účinok zlúčenin so všeobecným vzorcom (I) na nervový systém bol dokumentovaný v štúdiách in vitro a in vivo metódami, ktoré sú opísané v európskom patente EP - 0 458 696 a, na stanovenie neuronálneho prežitia, pomocou testu prežitia in vitro uskutočneného pri použití neurónov izolovaných disekciou septálnej oblasti embryí krýs.Podľa tohto testu sa odoberá septálna oblasť embryí krýs starých 17 - 18 dní pod mikroskopom na disekciu pri sterilných podmienkach a potom sa disociuje v prostredí trypsín-EDTA. Suspenzia buniek je umiestnená do ŕľaštičky do prostredia DME/Ham s F 12 (v v) (Dulbecco Modiíied Eagle Medium/Nutrient Mixture Ham s Fl 2-R. G. Ham, Proc. Nat. Sci, 1965, Ľ 288) obsahujúca 5 teľacieho séra a 5 konského sera, a udržovaná pri teplote 37 °C počas 90 minút. Toto spracovanie umožňuje elimináciu neneuronálnych buniek, Neuroblasty sú potom diseminované do misiek na titračnom podnose s hustotou 17 x O 4 buniek/cmz, v prostredí kultúry bez prítomnosti séra tvorené DME/Ham s Fl 2 obsahujúcim selén (30 nM) a transferín (1,25 M). Každá miska bola predtým spracovaný poly-L-lyzínom. Diseminované podnosy sú umiestnené v inkubátore (37 °C 5 C 02).Testovanć zlúčeniny sú rozpustene v DMSO a riedené,ako to vyžaduje prostredie kultúry.Neuroblasty sú uchovávané na podnosoch obsahujúcich testovanú zlúčeninu alebo zodpovedajúce rozpúšťadlo počas 4 dní bez zmeny prostredia.Po 4 dňoch je prostredie nahradene tetrazoliovou soľou rozpustenou v prostredí kultúry (0,15 mg/ml). Bunky sú potom umiestnené v inkubátore pri teplote 37 °C počas 4 hodín. Mitochondriálne sukcínodehydrogenázy živých buniek redukujú tetrazolíovú soľ na modrý formazan, pri ktorom sa po rozpustení v DMSO meria optická hustota pri 540 nm. Táto hustota lineáme zodpovedá počtu živých buniekgâ 191-198).Rozdiel medzi skupinami obsahujúcimi testované zlúčeniny a porovnàvacími roztokmi bol stanovený štatistickou analýzou pri použití Dunnettovho bilatelárneho testu tV tomto poslednom teste sa zlúčeniny so všeobecným vzorcom (l) ukázali rovnako účinné alebo účinnejšie ako zlúčeniny opísanć v európskom patente EP - 0 458 696,pričom účinok niektorých zlúčenin so všeobecným vzorcom (I) týkajúci sa neuronálneho prežitia bol dvojnásobný v porovnaní so zlúčeninou A opísanou v európskom patente EP - 0 458 696.Vďaka tejto silnej neuroprotektívnej aktivite a ich slabej toxicite prijateľnej na použitie ako liečiva sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) rovnako ako ich farmaceutický prijateľné adične soli, ich solváty a kvartérne amónne soli použiteľné na prípravu farmaceutickýeh prostriedkov indikovaných na liečenie a/alebo profylaxiu všetkých ochorení,ktoré zahmujú neuronálnu degeneráciu. Sú to potom najmä zlúčeniny podľa vynálezu použiteľné samostatne alebo spoločne podávané, alebo v kombinácii s ďalšími účinnými zložkami pôsobiace na centrálny nervový systém (CNS), ako sú napríklad inhibítory acetylcholinesterázy, selektívne cholinomimetiká M 1, antagonisty NMDA, nootropiká, napríklad píracetamém, najmä pri nasledujúcich indikáciách poruchy pamäti, vaskuláma demencia, post-encefalitické poruchy, post-apoplektickć poruchy, post-traumatické syn SK 283331 B 6drómy spôsobené poranením lebky, poruchy odvodené z mozgových anoxii, Alzheimerova choroba, senilná demencia, subkortikálna demencia, napríklad Huntingtonova choroba a Parkinsonova choroba, demencia spôsobená vírusom AIDS, neuropatie odvodené zo zániku alebo poškodení sympatických alebo senzorových nervov, a mozgovej choroby, napríklad edém mozgu, a spinocerebrálna degenerácia, degenerácia motoneurónov, ako je napríklad Iaterálna amyotrofná skleróza.Podávanie zlúčenin podľa vynálezu sa môže výhodne uskutočňovať orálne, parenterálne, transdermálne alebo sublinguálne. Podávané množstvá účinnej zložky pri liečení mozgových a neuronálnych porúch metódou podľa tohto vynálezu závisia od povahy a vážnosti liečených chorôb a od hmotnosti chorého. Viac-menej výhodné jednotkové dávky budú obsahovať všeobecne 0,25 až 700 miligramov,výhodne 0,5 až 300 miligramov, najmä potom 1 až 250 miIigramov, napríklad 2 až 50 milígrarnov, to mamená 2, 5,10, 15, 20, 25 alebo 50 miligramov produktu. Tieto jednotkové dávky budú podávané bežným spôsobom jeden alebo niekoľkokrát denne, napríklad dvakrát, trikrát, štyrikrát alebo 5-krát denne, výhodne jeden až trikrát denne, pričom celková dávka u človeka sa bude pohybovať v rozmedzí 0,5 až 1400 miligramov denne, výhodne v rozmedzí l až 900 miligramov denne, napríklad 2 až 500 miligramov,najmä potom 2 až 200 miligramov denne.Podľa iného z aspektov je cieľom tohto vynálezu farmaceutický prostriedok obsahujúci ako účinnú zložku opísanú zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I) a zlúčeninu indikovanú na symptomatické liečenie senilnej demencie Alzheimerovho typu (DAT) alebo ich farmaceutický prijateľné soli.Výraz zlúčenina indikovaná na symptomatické liečenie senilnej demencie Alzheimerovho typu (DAT) označuje látku, ktorá je schopná zlepšiť symptomatológiu pacientov zasiahnutých DAT bez toho, aby ovplyvnila príčiny choroby.Z týchto zlúčenín sú to napríklad inhibítory acetylcholinesterázy, muskarínické agonisty M 1, nikotinické agonísty, antagonisty receptorov NMDA, nootropiká.Výhodné inhibítory acetylcholínesterázy sú donepezil a tacrin.Ďalšie inhibítory acetylcholinesterázy, ktoré môžu byť použité, sú napríklad rivastigmin (SDZ-ENA-7 l 3), galanthamín, metrifonát, eptastigmín, velnacrin, physostigmín(Drugs, 1997, Q (5) 752 - 768 The Merck Index 12 ed.).Ďalšie inhibítory acetylcholinesterázy sú 5,7-dihydro-3-2-1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl-etyl-6 H-pyrrolo 3,2-í-1,2-benzisoxazol-6-on, rovnako zvaný icopezil (J. Med. Chem., 1995, E 2802 - 2808), MDL-73, 745 alebo zifrosilon (Eur. J. Pharmacol., 1995, 216 93 - 99), TAK-147 (J. Med. Chem., 1994, Ľ 2292 - 2299).Ďalšie inhibítory acetylcholinesterázy sú napríklad inhibítory opísané v japonskej zverejnenej patentovej príhláške JP 09 - 095483, v medzinárodných zverejnených patentových prihláškach W 0 97/13754, W 0 97/21681,W 0 97/19929, ZA 96 - 04565, US 5,455,245, W 0 95 - 21822, EP 637 586, US 5,401,749, v európskej patentovej prihláške EP 742 207, v patente Spojených štátov amerických č. 5 547 960, v medzinárodných zverejnených patentových prihláškach W 0 96/20176, W 0 96 V 02524, v európskej patentovej prihláške EP 677 516, v japonských zverejnených prihláškach IP č.7 - 188177, JP 07 - 133274, v európskych zverejnených prihláškach EP 649 846, EP 648 771, v japonskej zverejnenej prihláške JP 07 - 048370, v patente Spojených štátov amerických č. 5 391 553, vo zve rejnenej medzinárodnej patentovej prihláške W 0 94/29272 a v európskej patentovej prihláške EP 627 400.Podľa ďalšieho zo svojich aspektov sa tento vynález týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho ako účinnú zložku zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I) a agonistu receptoni M 1 alebo ich farmaceutický prijateľné soli.Podľa ďalšieho zo svojich aspektov sa vynález týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho ako účinnú zložku zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I) a nikotínového agonistu alebo ich farmaceutický prijateľné soli.Výhodné nikotínovć agonisty sú napríklad MKC-23 lPodľa ďalšieho zo svojich aspektov sa vynález týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho ako účinnú zložku zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I) a antagonistu receptorov NMDA alebo ich farmaceutický prijateľné soli.Výhodne používaný antagonista receptorov NMDA je napriklad memantin (Arzneim. Forsch., 1991, Q 773 až 780).Podľa ďalšieho zo svojich aspektov sa vynález týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho ako účinnú zložku zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I) a nootropikum alebo ich fannaceuticky prijateľné soli.Nootropiká, ktoré môžu byť použité podľa vynálezu, sú napriklad netiracetám, nebracetám (Merck Index, 12 ed.). Dávky oboch spojených účinných zložiek sú Volené všeobecne z dávok, ktoré by boli podávané pre každé liečivo pri nekombinovanom liečení.Podľa ďalšieho z aspektov sa vynález týka rovnako metódy liečenia senilnej demencie Alzheimerovho typu,ktorá spočíva v podávaní účinnej dávky zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) alebo niektorej z jej farmaceutický prijateľných solí a účinnej dávky zlúčeniny indikovanej v symptomatickom liečení DAT alebo niektorej z ich farmaceuticky prijateľných soli pacientovi zasiahnutému touto chorobou, pričom toto podávanie môže byť simultánne,sekvenčné alebo rozvrhnuté v čase a účinné dávky aktívnych zložiek môžu byť obsiahnuté v oddelenej jednotkovej dávkovej forme, alebo ak sú účinné zložky podávané simultánne, sú obe účinné zložky výhodne obsiahnuté v jedinej farmaceutickej forme.Vo farmaceutických prostriedkoch podľa vynálezu na ústne podávanie, sublinguálne podávanie subkutánne podávanie, intramuskulárne podávanie, intravenózne podávanie,transdermálne alebo rektálne podávanie, môže byť účinná zložka podávaná vo forme dávkových jednotiek a to buď v Iyoñlizovanej forme, alebo v zmesí s klasickými farmaceutickými nosičovými látkami zvieratám a ľuďom na liečenie uvedených chorôb. Medzi formy vhodných dávkových jednotiek je možné zaradiť perorálne formy, napríklad tablety,prípadne delené, gelule, prášky, granuly, perorálne roztoky alebo suspenzie, sublinguálne formy a bukálne formy, subkutánne formy podávania, intramuskuláme formy podávania alebo intravenózne formy podávania, formy lokálneho podávania a formy rektálneho podávania.Pri príprave kompozície v pevnej forme vo forme tabliet sa mieša hlavná účinná zložka s farmaceutickým nosi

MPK / Značky

MPK: C07D 401/04, A61K 31/445, C07D 211/70

Značky: 1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridíny, prípravok, přípravy, farmaceutický, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/10-283331-1-fenylalkyl-1236-tetrahydropyridiny-sposob-ich-pripravy-a-farmaceuticky-pripravok.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">1-Fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridíny, spôsob ich prípravy a farmaceutický prípravok</a>

Podobne patenty