Farmaceutická kompozícia na inhaláciu, inhalačné zariadenie s jej obsahom a spôsob výroby farmaceutickej kompozície

Je ešte 2 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Farmaceutická kompozícia obsahuje zmes aktívnych zlúčenín pozostávajúcich z (A) farmaceuticky aktívneho polypeptidu a (B) enhancerovej zlúčeniny, ktorá zvyšuje systémovú absorpciu polypeptidu v spodnej časti respiračného traktu pacienta, pričom táto zmes je vo forme suchého prášku na inhaláciu, v ktorom najmenej 50 % celkovej hmotnosti aktívnych zlúčenín tvoria primárne častice s priemerom menším alebo rovnajúcim sa asi 10 mikrometrov, pričom primárne častice sú prípadne formované do aglomerátov. Ďalej je opísané inhalačné zariadenie obsahujúce túto kompozíciu a spôsob prípravy kompozície.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka spôsobov a kompozícii na podávanie medicínsky použiteľných peptidov a proteínov.Hoci príchod technológie rekombinantnej DNA viedol k rýchlo sa rozrastajúcemu zoznamu liečiv na báze peptidov, hlavná nevýhoda terapie na báze peptídov neumožnila uplatnenie plného potenciálu v tejto oblasti všeobecne sa liečivá na báze peptidov nemôžu podávať v účinných dávkach orálne, lebo v gastrointestinálnom trakte sú rýchlo degradované enzýmami skôr, ako sa môžu dostať do krvného obehu. Ak sa peptidy, ktoré sú predmetom záujmu, nedajú zmeniť tak, aby boli relatívne rezistenté k takým enzýmom,zdá sa, že jedinou praktickou metódou dodávania liečiva je parenterálna cesta, ako je intravenózna, intramuskulárna alebo subkutánna injekcia. Podanie inými parenterálnymi cestami (napr. absorpciou cez nazálne, bukálne alebo rektálne membrany, alebo cez pľúca) je obmedzene účinné.Zistilo sa, že keď je peptid alebo proteín (ďalej spoločne označované ako polypeptidy) spojený s vhodným enhancerom absorbcie a je zavedený do pľúc vo fonne prášku s vhodnou veľkosťou častíc, absorpciou ľahšie vstupuje cez vrstvu epiteliálnych buniek v dolnom respiračnom trakte do pulmonárneho obehu. Toto sa výhodne uskutočňuje inhaláciou prášku z inhalačného zariadenia, ktoré uvoľňuje správnu dávku práškovaného polypeptidu/enhanceru s veľkosťou častíc, ktorá maximalizuje uloženie v dolnom respiračnom trakte, na rozdiel od úst a pažeráka. (Kvôli zjednodušeniu sú polypeptidy a enhancer ďalej spoločne označované ako aktívne zlúčeniny). Na uskutočnenie tohto výhodného dodania do pľúc by mali byť účinné zlúčeniny v čo najväčšej miere tvorené časticami s priemerom menším ako asi l 0 m (napr. medzi 0,0 l a 10 m a ideálne medzi 1 a 6 m). Vo výhodných uskutočneniach aspoň 50 (výhodne aspoň 60 , výhodnejšie aspoň 70 , ešte výhodnejšie aspoň 80 a najvýhodnejšie aspoň 90 ) celkovej hmotnosti aktívnych zlúčenín, ktoré vystupujú z inhalačného zariadenia tvoria častice v požadovanom rozmedzí priemeru.Vynález teda zahŕňa farmaceutickú kompozíciu, obsahujúcu zmes aktívnych zlúčenín (A) farmaceutický aktívneho polypeptidu a (B) enhancerovej zlúčeniny, ktorá zvyšuje systémovú absorpciu polypeptidu v dolnom respiračnom trakte (výhodne v pľúcach) pacienta, pričom je zmes vo forme suchého prášku vhodného na inhaláciu, v ktorom aspoň 50 celkovej hmoty aktívnych zlúčenín (A) a (B) tvoria primárne častice s priemerom menším alebo rovnajúcim sa asi 10 m. Primárne častice môžu byť balené samotné, alebo prípadne môžu tvoriť aglomeráty, ktoré sú potom v podstate deaglomerované pred vstupom do respiračného traktu pacienta. Samozrejme, podľa potreby môže kompozícia obsahovať aj iné zložky vrátane iných farmaceuticky aktívnych činidiel, iné enhancery a farmakologícky prijateľné prísady, ako sú riedidlá alebo nosiče. Tcrapeutický prípravok podľa predloženého vynálezu teda môže obsahovať iba uvedene aktívne zlúčeniny alebo môže obsahovať iné látky, ako je farmaceutický prijateľný nosič. Tento nosič môže väčšinou pozostávať z častíc s priemerom menším ako asi 10 m tak, že aspoň 50 výslednéhoprášku ako celku tvoria prípadne aglomerované primárne častice s priemerom menším ako asi 10 m altematívne môže nosič prevažne pozostávať z omnoho väčších častíc(hrubé častice) tak, že sa môže vytvoriť usporiadané zmes medzi aktivnymi zlúčeninami a uvedeným nosičom. V usporiadanej zmesi, tiež známej ako interaktívna alebo adhezívna zmes, sú jenmé častice liečiva (v tomto vynáleze aktívnych zlúčenín) rovnomeme distribuované nad povrchom hrubých prísadových častíc (v tomto vynáleze farmaceutický prijateľné nosiče). V takomto prípade výhodne nie sú aktívne zlúčeniny vo forme aglomerátov pred tvorbou usporiadanej zmesi. Hrubé častice môžu mať priemer nad 20 m, ako je nad 60 m. Nad týmito spodnými hranícami nema priemer hrubých častíc kritický význam, takže sa môžu použiť hrubé častice s rôznou veľkosťou, ak je to žiaduce z praktického hľadiska pre jednotlivý prípravok. Nie je nutné, aby hrubé častice v usporiadanej zmesi mali rovnakú veľkosť, ale výhodne môžu mať hrubé častice v usporiadanej zmesi podobnú veľkosť. Výhodne majú hrubé častice priemer 60 až 800 m.Polypeptidom, ktorý má byť systémovo dodávaný, môže byť akýkoľvek liečebne alebo diagnosticky použiteľný peptid alebo proteín malej až strednej veľkosti, t. j. s molekulovou hmotnosťou (MW) až do asi 40 kDa. Mechanizmy zlepšenej absorpcie polypeptidov podľa predloženého vynálezu sú všeobecne aplikovateľné a mohli by byť aplikované na všetky také polypeptidy, aj ked stupeň zlepšenia ich absorpcie sa môže meniť podľa MW a fyzikálno-chemíckých vlastností polypeptidu a konkrétneho použitého enhanceru. Predpokladá sa, že najvhodnejšie v predloženom vynáleze budú polypeptidy s molekulovou hmotnosťou do 30 kDa, ako sú polypeptidy s molekulovou hmotnosťou do 25 kDa alebo do 20 kDa a najmä do IS kDa alebo do 10 kDa. Akékoľvek požadované polypeptidy sa môžu ľahko testovať na použitie v predloženom vynáleze s konkrétnym enhancerom, skúškami in vivo alebo in vitro,ako je tu opísané.Enhancerovou zlúčeninou použitou v kompozíciách podľa predloženého vynálezu môže byť akákoľvek zlúčenina, ktorá respiračného traktu zvyšuje absorpciu polypeptidu cez epitel dolného respiračného traktu a do systémového obehu. zvyšovaním absorpcie sa rozumie, že množstvo polypeptidu absorbovaného do systćmového obehu v prítomnosti enhanceru je vyššie ako v neprítomnosti enhanceru. Výhodne je absorbované množstvo polypeptidu významne vyššie (p 0,05) v prítomnosti enhanceru. Vhodnosť akéhokoľvek potenciálneho enhanceru na použitie v predloženom vynáleze sa môže ľahko vyhodnotiť pomocou ín vivo alebo in vitro skúšok, ako je tu opísané.Množstvo peptidu absorbovaného podľa predloženého vynálezu je výhodne aspoň 150 množstva absorbovaného v neprítomnosti enhanceru. Vo výhodných uskutočneniach je absorpcia polypeptidov v prítomnosti enhanceru aspoň dvojnásobná., výhodnejšie trojnásobná a najvýhodnejšie štvomásobná v porovnaní s množstvom, keď enhancer nieje prítomný.Enhancerom je výhodne povrchovo aktívna látka, ako je soľ mastnej kyseliny, žlčová soľ, derivát žlčovej soli, alkylglykozid, cyklodextrín alebo fosfolipid. Enhancerom môže byť napríklad sodná, draselná soľ alebo sol organického amínu a mastnej kyseliny a mastnou kyselinou je výhodne kyselina kaprínová alebo iná mastná kyselina s 10 až 14 atómamí uhlíka. Výhodným enhancerom je kaprinát sodný. Pomer polypeptidu k enhanceru sa bude meniť od asi 9 l do asi 1 l. Aj ked pomery enhanceru väčšie ako 1 1 by pravdepodobne zvýšili príjem tak isto alebo lepšie ako v nižších pomeroch, predpokladá sa, že množstvo pou SK 283253 B 6žitého enhanceru by nemalo byť vyššie, ako je nevyhnutne na dosiahnutie požadovanej hladiny zvýšenia, pretože zvyšok enhanceru by mohol spustiť neočakávanć vedľajšie účinky, ako je lokálne podráždenie.Opisuje sa tiež taký spôsob systémového podania farmaceutický aktívneho polypetidu, že pacient inhaluje farmaceutickú kompoziciu podľa vynálezu, kde aspoň 50 celkovej hmotnosti aktívnych zlúčenín v mieste vstupu do respiračnćho traktu pacienta tvoria častice s priemerom menším alebo rovnajúcim sa asi 10 m. Toto sa výhodne uskutočňuje použitím inhalačného zariadenia, z ktorého pacient inhaluje prášok. Ak je prášková kompozícia vo forme aglomerátov primárnych častíc, je zariadenie výhodne usporiadané na vyvolanie podstatnej deaglomerácie aglomerátov pri inhalácii prášku zo zariadenia pacientom, takže väčšina aglomerátov sa rozpadá na častice, ktoré majú pred vstupom prášku do respiračného systému pacienta priemer menší alebo sa rovná asi ako l 0 um. Táto deaglomerácia by sa mala uskutočniť v zariadení a typicky je vyvolaná vzdušnou turbulenciou vytvorenou v zariadení silou inhalácie. Vo všeobecnosti nie sú aglomeráty výhodne formovanć do usporiadanej zmesi. V prípade usporiadanej zmesi by mali byť aktívne zlúčeniny uvoľňované z veľkých častíc výhodne pri inhalácií, buď mechanickými prostriedkami v inhalačnom zariadení, alebo jednoducho samotnou inhalaciou, alebo inými prostriedkami, aktívne zlúčeniny sa potom ukladajú v dolnom respiračnom trakte a častice nosiča v ústach.lnhalačným zariadením je výhodne jednodávkový inhalátor suchého prášku, ale altematívne to môže byť multidávkový inhalátor suchého prášku.Vynález taktiež zahŕňa spôsob výroby farmaceutického prípravku vhodného na podanie inhaláciou. V jednom takomto spôsobe sa najskôr pripraví roztok, V ktorom je rozpustený (a) farmaceutický aktívny polypeptid a (b) enhancerová zlúčenina, ktorá zvyšuje systémovú absorpciu polypeptidu V spodnom respiračnom trakte pacienta. Rozpúšťadlo sa potom odstráni z roztoku a získa sa suchá pevná látka obsahujúca polypeptid a enhancer a táto suchá pevná látka sa práškuje za vzniku prášku. Druhý takýto spôsob zahŕňa suchć miešanie (a) farmaceutický aktívneho polypeptidu a (b) enhancerovej zlúčeniny a mikronizáciou získanej zmesi. Ešte tretí vhodný spôsob zahŕňa stupne prípravy prvého mikronizovaného prípravku obsahujúceho polypeptid a dmhćho mikronizovanćho prípravku obsahujúceho enhancerovú zlúčeninu a vzájomné miešanie dvoch mikronizovaných prípravkov. Ak má byť obsiahnutý iný nosič ako v prípade usporiadanej zmesi, môže sa tento nosič pridať k roztoku alebo k suchej zmesi farmaceutický aktívneho polypeptidu pred mikronizáciou, alebo sa mikronizovaný nosič môže za sucha zmiešať s inými mikronizovanými zložkami. Pri výrobe usporiadanej zmesi sa mikronizovaný polypeptid a enhancer zmiešajú s vhodným nosičom.Ďalej sú opísané výhodné uskutočnenia vynálezu.Polypeptid je výhodne peptidový hormón iný ako inzulin, ako je vazopresín, analógy vazopresínu, desmopresín,glukagón, kortikotropín (ACTH), gonadotropín (luteinizačný hormón alebo LHRH), kalcitonín, C-peptid inzulínu, paratyroidný hormón (PTH), ľudský rastový hormón (hGH),rastový hormón (HG), rastový hormón uvoľňujúci hormón(CRH), analógy somatostatínu, analógy agonistu gonadotropínu (GnRHa), atriálny natriuretický peptid (hANP), ty roxín uvoľňujúci hormón (TRHrh), folikuly stimulujúci hormón (FSH) a prolaktln.Iné možne polypeptidy zahŕňajú rastové faktory, interleukíny, polypeptidove vakcíny, enzýmy, endorfíny, glykoproteíny, lipoproteíny a polypeptidy zúčastňujúce sa krvnej koagulačnej kaskády, ktoré majú svoj farmakologický účinok systémovo. Predpokladá sa, že väčšina, ak nie všetky polypeptidy malej až strednej veľkosti, relatívne vysoko rozpustnć vo vode a s izoelektrickým bodom medzi približne pH 3 a pH 8 môžu byť účinne dodávané metódami podľa vynálezu.Použitie absorpčnćho enhanceru je podstatné, ak je samotný polypeptid slabo absorbovaný pľúcami. Použitý enhancer môže byť ktorýkoľvek z mnohých zlúčenín, ktoré pôsobia zvýšenie absorpcie cez vrstvu epiteliálnych buniek pokrývajúcu dolný respiračný trakt a do priľahlćho pľúcneho obehu. Enhancer takto môže pôsobiť niekoľkými možnýqni mechanizmamil. Zvýšením paracelulámej permeability polypeptidu indukciou štruktúmych zmien v tesných spojeniach medzi epiteliálnymi bunkami.2. Zvýšením transcelulárnej permeability polypeptidu interakciou s alebo extrakciou proteínových alebo lípidových zložiek membrány a tým porušením membránovej integrity.3. Interakciou medzi enhancerom a polypeptidom, ktorá zvyšuje rozpustnosť polypeptidu vo vodnom roztoku. Toto môže prebiehať zabránením tvorby inzulínových agregátov(dimérov, trimćrov, hexamérov) alebo solubilizáciou polypeptidových molekúl V enhancerových micelách.4. Znížením viskozity alebo rozpustením mukóznej bariéry polcrývajúcej alveoly a priechody pľúc, čím sa epiteliálny povrch vystaví priamej absorpcii polypeptidu.Enhancery môžu pôsobiť iba jedným alebo dvoma, alebo viacerými z uvedených mechanizmov. U enhanceru pôsobiaceho niekoľkými mechanizmami je pravdepodobnejšie, že bude účinne zvyšovať absorpciu polypeptidu ako u enhanceru, ktorý pôsobí iba jedným alebo dvoma mechanizmami.Napríklad Surfaktanty sú triedou enhancerov, o ktorých sa predpokladá, že pôsobia všetkými štyrmi už uvedenými mechanizmami. Surfaktanty sú amñfilnć molekuly obsahujúce tak lipofilnú, ako aj hydrofilnú skupinu, s meniacou sa rovnováhou medzi týmito dvoma charakteristikami. Ak je molekula veľmi lipofilná, môže použiteľnosť látky obmedziť jej malá rozpustnosť vo vode. Ak celkom prevláda hydrofilné časť, povrchovo aktívne vlastnosti molekuly môžu byť minimálne. Aby bola účinná, musí mať povrchovo aktíwia látka vhodnú rovnováhu medzi dostatočnou rozpustnosťou a dostatočnou povrchovou aktivitou.Ďalšou dôležitou vlastnosťou surfaktantu je celkový náboj surfaktantu pri hodnote pH v pľúcach (približne 7,4). Pri pH 7,4 majú niektoré polypeptidy celkový náboj negatívny. Toto povedie k elektrostatickému odpudzovaniu medzi molekulami, ktoré bude brániť agregácii a tým zvyšovať rozpustnosť. Ak je povrchovo aktívna látka tiež negatívne nabitá, môže interagovať s polypeptidom, napríklad hydrofóbnymi interakciami a bude dochádzať k ďalšiemu odpudzovaniu polypeptidových molekúl. V takomto prípade bude aniónová povrchovo aktívna látka mať ďalšie výhodne (v porovnaní s tými, ktoré majú výsledný náboj neutrálny alebo pozitívny pri fyziologickom pH) zvyšovanie absorpcie tým, že napomáha stabilizovať polypeptid v monomćmom stave.Mnoho odlišných zlúčenín potenciálne vhodných ako enhancery v spôsobe podľa vynálezu sa testovalo na krysách, ako je opisané ďalej V príklade 2. Iné látky so známymi absorpciu zvyšujúcimi vlastnosťami alebo s fyzikálnymi charakteristikami, ktoré ich robia pravdepodobnými kandidátmi na použitie v metóde podľa vynálezu, môže odbomik V odbore testovať in vivo skúškou alebo altematívne in vitro skúškou opísanou v príklade 1.Je možné, že kombinácia dvoch alebo viacerých enhancerových látok tiež poskytne dostačujúce výsledky. Použitie takýchto kombinácií v metóde podľa vynálezu sa tiež považuje za patriace do vynálezu.Enhancer použiteľný v metódach podľa vynálezu bude spájať účinne zvýšenie absorpcie polypeptidov s (l) netoxicitou v použitých koncentráciách a (2) dobrými práškovými vlastnosťami, t. j. v pevnom stave nebude mať lepivú alebo voskovítú konzistenciu. Toxicita danej látky sa môže testovať štandardnými spôsobmi, ako je MTT skúška, napríklad ako je opísaná v Int. jľharm. 65 (1990), 249-259. Práškové vlastnosti danej látky sa môžu zistiť z publikovaných údajov alebo empiricky.Jedným z veľmi sľubných typov enhancerov je soľ mastnej kyseliny. Zistilo sa, že sodná soľ nasýtených mastných kyselín s dĺžkou uhlíkového reťazca 10 (t. j. kaprinát sodný), 12 (laurát sodný) a 14 (myristát sodný) dobre pôsobí v spôsobe podľa vynálezu. Draselné a lyzínové soli kyselíny kaprínovej sa tiež zistili ako účinné v spôsobe podľa vynálezu. Ak je dĺžka uhlíkového reťazca kratšia ako asi 10, môže byť povrchová aktivita povrchovo aktívnej látky príliš níüa a ak je dĺüa reťazca väčšia ako asi 14, klesá rozpustnosť soli mastnej kyseliny, čo obmedzuje jej použiteľnosť.Najvýhodnejšou látkou v predloženom vynáleze, ktorá zvyšuje absorpciu polypeptidu v dolnom respiračnom trakte, je kaprinát sodný.Rôzne protiióny môžu zmeniť rozpustnosť soli nasýtenej mastnej kyseliny vo vode tak, že enhancer s počtom uhlíkov iným ako 10 - 14 by mohol byť dokonca výhodnejší ako enhancery špecificky uvedené skôr. Soli nasýtených mastných kyselín môžu byť tiež použiteľné v predloženom vynáleze, pretože sú rozpustnejšie vo vode ako v soli nasýtených mastných kyselín a môžu preto mať dlhší reťazec,ako naposledy spomenuté a ešte si udržať rozpustnosť nevyhnutnú na úspešne zvýšenie polypeptidovej absopcie.Všetky skúšané žlčové soli a deriváty žlčových soli(sodné soli urzodeoxycholátu, taurocholátu, glykocholátu a taurodihydrofusidátu) účinne zvyšujú absorpciu polypeptidov v pľúcach.Ako enhancery sa taktiež testovali fosfolipidy. Zistilo sa, že jednoreťazcový fosfolipid (lyzofosfatidylcholín) je účinným enhancerom, zatiaľ čo dva dvojreťazcove fosfolipidy (dioktanoylfosfatidylcholin a didekanoylfosfatidylcholín) nie sú. Toto sa môže vysvetliť skutočnosťou, že dvojreťazcové fosfolipidy sú omnoho menej rozpustné vo vode ako ich jednoreťazcové náprotivky ale je dôvod očakávať,že dvojreťazcove fosfolipidy s kratšou dĺžkou reťazca,majúce väčšiu rozpustnosť vo vode ako ich náprotivky s dlhším reťazcom, budú podľa predloženého vynálezu použiteľné, takže sa môžu použiť tak fosfolipidy s jedným reťazcom, ako i fosfolipidy s dvoma reťazcami, Jeden glykozid, oktylglukopyranozid, sa testoval ako enhancer v predloženom vynáleze a zistilo sa, že má určité absorpciu zvyšujúce vlastnosti. Pri iných alkylglykozidoch ako sú tioglukanopyranozidy a maltopyranozidy je tiež možné očakávať, že majú vlastnosti zvyšujúce absorpciu v metódach podľa predkladaného vynálezu.Cyklodextríny a ich deriváty účinne zvyšujú nazálnu absorbciu a podobne môžu pôsobiť v pľúcach. Testoval sa dimetyl-lł-cyklodextrín a zistilo sa, že má absorpciu zvyšujúci účinok.Ďalšími potenciálne použiteľnými povrchovo aktívnymi látkami sú salicylát sodný, S-metoxysalicylàt sodný a prirodzene sa vyskytujúce surfaktanty, ako sú soli kyseliny glycyrrizlnovej, saponínové glykozidy a acylkamitiny.Pri iónových enhanceroch (napr. aniónové povrchovo aktívne látky opisanć skôr) môže byť dôležitý charakter protiiónu. Daný zvolený protiión môže ovplyvňovať vlastnosti prášku, rozpustnosť, stabilitu, hygroskopickosť a miestnu/systémovú toxicitu enhanceru alebo akéhokoľvek prípravku obsahujúceho enhancer. Môže tiež ovplyvňovať stabilitu a/alebo rozpustnosť polypeptidu, s ktorým je kombinovaný. Všeobecne sa predpokladá, že jednomocné kovové katióny, ako sú katióny sodíka, draslíka, lítia, rubídia a cézia, budú vhodné ako protiióny pre aniónové enhancery. Amoniak a organické amíny tvoria ďalšiu triedu katiónov, o ktorých sa predpokladá, že sú vhodne na použitie s aniónovými enhancermi obsahujúcimi karboxylovú skupinu. Príkladmi takýchto organických aminov sú etanolamín,díetanolamín, trietanolamin, Z-amino-Z-metyletylamín, betaíny, etyléndiamin, N,N-dibenzyletyléntetraamín, arginín,hexametylćntetraamin, histidín, N-metylpiperidín, lyzin,piperazín, spermidín, spermín a tris(hydroxymetyl)arninometán.Pretože účinné zvýšenie absorpcie polypeptidu v pľúcach sa pozorovalo pri mnohých skúšaných enhancerov,predpokladá sa, že sa objavia mnohe ďalšie pôsobiace týmto spôsobom. Škrobové mikrogulôčky účinne zvyšujú biodostupnosť polypeptidu dodávaného nazálnymi membránami a testovali sa ako enhancer v metódach podľa vynálezu. I ked sa ukázali ako málo použiteľné na dodanie pulmonárnou cestou na tu použitom zvieracom modeli,predpokladá sa, že to bolo spôsobené najmä technickými ťažkosťami, ktoré, pokiaľ sa prekonajú, môžu viesť k úspešnému dodaniu pulmonámou cestou.Chelátory sú tricdou enhancerov, o ktorých sa predpokladá, že pôsobia prostrednictvom väzby vápnikových iónov. Keďže vápnikové ióny napomáhajú udržiavať vzdialenosti medzi bunkami a ďalej znižujú rozpusmosť polypeptidu, väzba týchto iónov by teoreticky mohla tak zvyšovať rozpustnosť polypeptidov, ako aj zvyšovať paracelulámu permeabilitu polypeptidov. Aj keď pri testovaní chelátorov sa zistilo, že jeden z nich, sodná sol kyseliny etyléndiamíntetraoctovej (EDTA), je neúčinný vo zvýšení absorpcie inzulínu v krysom testovacom modeli, môžu byť iné chelatačné činidlá víažuce vápnikové ióny vhodnejšie.Relatívne pomery polypeptidu a enhanceru sa môžu meniť podľa potreby. Musí byť prítomné mnoütvo enhanceru, ktoré umožňuje účinnú absorpciu inhalovaného polypepetidu ale množstvo enhanceru by sa malo udržiavať čo najnižšie, aby sa minimalizoval riziko škodlivých účinkov spôsobených enhancerom. Aj ked sa musí testovať každá jednotlivá kombinácia polypeptid/enhancer na stanovenie optimálnych pomerov, predpokladá sa, že na dosiahnutie prijateľnej absorpcie polypeptidu musí viac ako 10 zmesi polypeptid/enhancer tvoriť enhancer pri väčšine typov enhancerov by pomer enhanceru mal byť väčší ako l 5 alebo váčší ako 20 a výhodne bude medzi 25 a 50 . Výhodný pomer pre každú kombináciu polypeptid/enhancer (alebo polypeptid/enhanccr/riedidlo) môže odbomík v odbore farmácie ľahko stanoviť štandardnými metódami, založenými na takých kritériách, ako sú účin SK 283253 B 6nosť, konzistentné dodávanie optimálnej dávky, minimalizácia vedľajších účinkov a prijateľná rýchlosť absorpcie.Na pôsobenie prípravku nie sú potrebné žiadne ďalšie zložky, ale môžu byť do neho zahmuté, ak je to žiaduce. Napríklad množstvo prášku, ktorý tvorí jedinú dávku kombinácie polypeptid/povrchovo aktívna látka by sa mohlo zvýšiť (napr. na použitie V inhalačnom zariadeni, ktoré vyžaduje veľký objem prášku na dávku) zriedením prášku farmaceutický prijateľnými riedidlami. Iné aditíva môžu byť pridané na uľahčenie spracovania alebo na zlepšenie vlastností prášku alebo stability prípravku. Môže sa pridať príchuť tak, aby podiel prášku, ktorý je nevyhnutne umiestnený v ústach a pažeráku, vyvolal u pacienta pozitívnu reakciu, že sa dávka uvoľnila z inhalačného zariadenia. Akékoľvek ďalšie aditíva by mali mať nasledujúce vlastnostia) malo by byť stabilné a nemalo by mať žiadne nežiaduce vplyvy na stabilitu polypeptidu a enhanceru, b) nemalo by nežiaducim spôsobom interferovať s absorpciou polypeptidu, c) malo by mať dobré práškové vlastnosti tak, ako je tento pojem chápaný v odbore farrnácie, d) nemalo by byť hygroskopické a účinky na respiračný trakt. Vhodné typy takýchto aditív zahŕňajú mono-, di- a polysacharidy, cukrová alkoholy a iné polyoly, napr. laktózu,glukózu, rafinózu, melezitózu, laktitol, maltitol, trehalózu,sacharózu, manitol a škrob. Keďže redukujúce cukry, ako je laktóza a glukóza, majú sklon k tvorbe komplexov s proteínmi, neredukujúce cukry, ako je rañnóza, melezitóza,laktitol, maltitol, trehalóza, sacharóza, manitol a škrob, môžu byť vhodnejšími aditívami na použitie podľa predkladaného vynálezu. Takéto aditíva môžu byť prítomné v akomkoľvek množstve od O (t. j. žiadne aditívum) do takmer l 00 celkového množstva prípravku.Vo výhodnom uskutočnení poskytuje tento vynález terapeutický prípravok farmaceutický aktívneho polypeptidu a látky, ktorá zvyšuje absorpciu uvedeného polypeptidu v dolnom respiračnom trakte, pričom prípravok je vo forme suchého práškového prípravku vhodného na inhaláciu, ktorého aspoň 50 hmotn. tvoria (a) častice s priemerom menším ako asi 10 m alebo (b) aglomeráty takýchto častíc, v inom výhodnom uskutočnení vynález poskytuje terapeuticky prípravok, obsahujúci farmaceutický aktívny polypeptid, látku, ktorá zvyšuje absorpciu polypeptidu v dolnom respiračnom trakte a farmaceutický prijateľný nosič,pričom prípravokje vo forme suchého prášku vhodného na inhaláciu, ktorého aspoň 50 hmotn. tvoria (a) častice s priemerom menším ako asi 10 m, alebo (b) aglomeráty uvedených častíc a v ďalšom výhodnom uskutočnení tento vynález poskytuje terapeutický prípravok obsahujúci aktívne zlúčeniny (A) farmaceuticky aktívny polypeptid a (B) látku, ktorá zvyšuje absorpciu uvedeného polypeptidu v dolnom respiračnom trakte, pričom aspoň 50 celkovej hmotnosti aktívnych zlúčenín (A) a (B) tvoria častice s priemerom menším ako asi 10 m a farmaceutický prijateľný nosič, a tento prípravok je vo forme suchého práškového prípravku vhodného na inhaláciu, v ktorom sa môže vytvoriť usporiadaná zmes medzi aktívnymi zlúčeninami a farmaceuticky prijateľným nosičom.Opísaný práškový prípravok sa môže pripraviť niekoľkými spôsobmi použitím bežných techník. V mnohých prípadoch sa môže čistený polypeptid získať z komerčných zdrojov. Altematívne sa môže želaný polypeptid čistiť z prírodného zdroja použitím štandardných biochemických techník, alebo sa môže získať expresiou prokaryotických alebo eukaryotických buniek geneticky spracovaných tak,aby obsahovali nukleotídovú sekvenciu, ktorá kóduje poly peptid a má k sebe pripojené vhodné expresiu kontrolujúce sekvencie (vrátane transgćnnych zvierat upravených na produkciu požadovaného peptidu alebo proteínu, napríklad v ich mlieku). Takéto metódy sú štandardnými metódami v danom odbore (napr. pozri Sambrook a spol., Molecular Cloning A Laboratory Manual Cold Spring Harbor laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989). Peptidy (t. j. polypeptidy majúce 30 alebo menej aminokyselinových zvyškov) sa môžu ľahko syntetizovať známymi chemickými postupmi.Enhancery absorpcie, ako sú opísané, sú všeobecne dostupné z komerčných zdrojov, alebo sa môžu vyrobiť použitím publikovaných metód. Ak je to žiaduce, môže sa pri iónových enhanceroch protión spojený s enhancerom nahradiť iným iónom s použitím štandardných ionexových techník.Pri výrobe opísaného práškového prípravku bude všeobecne nutné v niektorom bode výroby mikronizovať prášok vo vhodnom mlyne, napr. prúdovom mlyne, na získanie primárnych častíc s veľkosťou v rozmedzí vhodnom na maximálne uloženie v spodnom dýchacom trakte (t. j. pod 10 m). Napríklad je možné za sucha zmiešať prášky polypeptidu a enhanceru a potom mikronizovať obe látky spoločne altematívne sa môžu látky mikronizovať oddelene a potom zmiešať. Ak zlúčeniny, ktoré sa miešajú majú odlišné fyzikálne vlastnosti, ako je tvrdosť a krehkosť, mení sa odolnosť k mikronizácii a látky môžu vyžadovať rôzne tlaky na rozomletie na častice s vhodnou veľkosťou. Ak sa zložky mikronizujú spoločne, získaná veľkosť častíc jednej zo zložiek môže byť nevyhovujúca. V takomto prípade by bolo výhodné mikronizovať rôzne zložky oddelene a potom ich zmiešať.Je tiež možné najskôr rozpustiť zložky vo vhodnom rozpúšťadle, napr. vo vode, na dosiahnutie miešania na molekulárnej úrovni. Tento postup tiež umožňuje upraviť hodnoty pH na požadovanú hodnotu, napriklad na zlepšenie absorpcie polypeptidu. Je treba brať do úvahy farmaceuticky prijateľné hranice pH pre inhalačné produkty, 3,0 až 8,5,lebo produkty s pH mimo týchto hraníc môžu vyvolávať dráždenie a stiahnutie dýchacích ciest. Na získanie prášku sa musí rozpúšťadlo odstrániť spôsobom, ktorý zachová bíologickú aktivitu polypeptidu. Vhodné metódy sušenia zahŕňajú koncentráciu vo vákuu, otvorene sušenie, sušenie postrekom a vymrazovacie sušenie. Teploty nad 40 °C počas viac ako niekoľkých minútach by sa mali vylúčiť, lebo môže dochádzať k degradácii určitých polypeptidov. Po stupni sušenia sa môže pevný materiál, ak je to potrebné,mlíeť na získanie hrubého prášku, ktorý sa potom, ak je to potrebné, mikronizuje.Ak je to žiaduce, môže sa mikronizovaný prášok ďalej spracovať na zlepšenie tokových vlastností, napr. suchou granuláciou za vzniku guľovitých aglomerátov s vynikajúcimi manipulačnými charakteristikami predtým, ako sa naplní do zamýšľaného inhalámrového zariadenia. V takomto pripade by zariadenie malo byť usporiadané tak, aby zistilo,že aglomeráty sa pred výstupom zo zariadenia podstatne deaglomerujú tak, že častice vstupujúce do dýchacieho traktu pacienta sú prevažne v požadovanom rozmedzí veľkosti. Ak je požadovaná usporiadaná zmes, aktívna zlúčenina sa môže spracovať napríklad mikronizácíou, na získanie, ak je to žiaduce, častíc v určitom rozmedzí veľkosti častíc. Nosič sa tiež môže spracovať, napríklad na získanie požadovanej veľkosti a žiaducich povrchových vlastností,ako je určitý pomer povrchu ku hmotnosti častíc, určitá drsnosť a na dosiahnutie optimálnych adhéznych sil v usporiadanej zmesi. Takéto fyzikálne požiadavky na usporiadanú zmes sú dobre známe a existujú rôzne spôsoby na získa

MPK / Značky

MPK: A61K 9/14, A61K 38/28, A61K 9/72, A61K 47/12

Značky: obsahom, zariadenie, kompozície, kompozícia, farmaceutickej, spôsob, výroby, farmaceutická, inhalačné, inhaláciu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/10-283253-farmaceuticka-kompozicia-na-inhalaciu-inhalacne-zariadenie-s-jej-obsahom-a-sposob-vyroby-farmaceutickej-kompozicie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutická kompozícia na inhaláciu, inhalačné zariadenie s jej obsahom a spôsob výroby farmaceutickej kompozície</a>

Podobne patenty