Sertralínová dávkovacia forma

Číslo patentu: 282914

Dátum: 02.12.2002

Autori: Curatolo William John, Shanker Ravi Mysore

Je ešte 2 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Dávkovacia forma sertralínu zapuzdrená s vehikulom nemiešateľným s vodou skracuje Tmax a/alebo znižuje vedľajšie účinky, a/alebo zrážanie sertralínu v prostrediach využitia obsahujúcich chloridové ióny, ako je gastrointestinálny trakt.

Text

Pozerať všetko

Vynálcz sa týka zapuzdrenej roztokovej dávkovacej formy senralínu, ktorá má vzhľadom na konvenčné bezprostredne uvoľňovacie dávkovacie formy kratší čas na dosialmutie vrcholových krvných hladín po orálnom dávkovaní a ktorá tiež má znížené postranné účinky. Túto dávkovaciu formu je možné použiť na liečbu psychiatrických a iných ochorení zahŕňajúcich podávanie sertralínu v takejto dávkovacej forme cicavcom vrátane ľudského pacienta pri potrebe takejto liečby.Sertralín je selektívny opätovne vychytávací inhibítor serotoninu (SSRl), ktorý je vhodný ako antidepresívny a anorektický prostriedok, a pri liečbe obsesivne kompulzívnych porúch, posttraumatickej stresovej poruchy, úzkostných porúch a paniky. Sertalin je tiež vhodný na liečbu predčasnej ejakulácie, chemických závislostí, predmenštruačnej dysforickej poruchy a obezity.Sertralín sa väčšinou bežne predpisuje na účely liečbydepresívnych chorôb vo všeobecnom dávkovom rozmedzí 50-200 mg na deň. Sertalin má polčas eliminácie 23 hodín a dávkuje sa raz denne. Absolútna oralna biodostupnosť sertralínu dávkovaného ako ZoloñR tablety je 54 . Tak je sertralín dobre absorbovaným liečívom a nie je tu všeobecne žiadna motivácia pokúsiť sa zlepšiť orálnu absorpciu sertralínu. V prípade známych orálnych dávkovacích foriem s bezprostredným uvoľňovaním sertralínu je známe, že TM,tzn. čas, v ktorom sa dosiahne maximálna koncentrácia sertralinu v plazme, je približne 6 až 7 hodín.Všeobecne povedané, takéto niekoľkohodinové trvanie vytvára dlhý Tmx, Bolo by užitočné mať dávkovacie formy, ktoré by boli dostupné, ktoré by dodávali sertralín spôsobom, ktorý pôsobl, že Tm je menší ako TM, 7 hodín,typicky zisťovaný pre bežne dostupné orálne dávkovacie formy s bezprostredným uvoľňovaním.Skrátenie TM, môže viesť k zníženiu začiatku antidepresívneho pôsobenia. Skrátený TM, by bol osobitne užitočný pri akútnych indikáciách, ako je panika a predčasné ejakulácia a tiež by mohol byť užítočný pri viacerých chronických indikáciách, ako je depresia.Pacienti sú všeobecne zavádzaní na sertralin na depresie pri dávkach 50 mg/deň. Pacienti, ktorí neodpovedajú pri 50 mg dávke, dostávajú vyššie dávky. Iniciácia pri dávkach väčších ako 50 mgje všeobecne nevhodná a nedáva sa, ked je to možné, pretože sa všeobecne predpokladá, že vedľašie účinky, ako je nauzea, hnačka a regurgitácia sú vážnejšie pri vyšších dávkach. Ked je to nutné, napríklad vzhľadom na toleranciu na sertralínové vedľajšie účinky vyskytnutć u pacienta, môžu byť dosiahnuté vyššie dávky pomalou titráciou hore z nižších dávok.Dávkovacia forma, ktorá vedie ku kratšiemu Tmaxp, by mohla zvýšiť účinnosť, najmä pri akútnych indikáciách a tak takáto dávkovacia forma môže vytvoriť ďalšiu výhodu účinnosti pri nižšej dávke ako dávkovacia forma, ktorá vedie k dlhšiemu Tm. Pri dávkovaní niäích dávok môžu byť určité vedľajšie účinky zlepšené, napríklad gastroíntestinálne vedľajšie účinky, ktoré sú čiastočne alebo hlavne sprostredkované miestnym kontaktom sertralínu so stenami gastrointestinálneho traktu.Tak zlepšene dávkovacie formy sertralínu, ktoré umožňujú orálne dávkovanie Sertralínu s relatívne zníženými vedľajšími účinkami a skráteným TM, by umožnili širšiu terapeutickú aplikáciu sertralínovej terapie a v súlade s týmby vytvorili význanmé zlepšenie v dávkovacej šírke a výhode.Formulácie liečiv v roztoku v mäkkých želatínových alebo tvrdých želatínových tobolkách sú známe a dobre sa o nich vie v stave techniky. Tieto dávkovacíe formy zahŕňajú vo vode rozpustnú mäkkú alebo tvrdú želatínovú vonkajšiu schránku, ktorá zapuzdruje vehikulum, v ktorom je liečivo rozpustené a/alebo suspendovanć. Opis, ktorý nasleduje, sa týka výhodnosti uvádzať mäkké gély ako skratku pre mäkké želatínove tobolky. Rozumie sa, že sa diskusia týka takisto všetkých typov želatínových toboliek bez ohľadu na tvrdosť, mäkkosť apod.Bolo určené, že kapacita tenkého čreva absorbovať sertralín je vysoká. Pri humánnej duodenálnej infúzii bolo určené, že konštanta sertralínovej vnútomej absorpčnej rýchlosti (ARC) je väčšia ako 0,025 min. Polčas absorpcie môže byť vyrátaný ako 0,693/ARC, čo dáva hodnotu menšiu ako 27,7 min. Pretože väčšina absorpčného procesu by bola vyššia o 3 absorpčnć polčasy, teoretický Tmax, pre intestinálne dávkovaný senralín je menší ako 83 minút. Umožnenie pre žalúdočné vyprázdneníe orálne dávkovaného roztoku, by mala byť Tm pre orálne dávkovaný sertralín pod 1,5 hodiny. Tak by mal sertralín mať veľmi krátky Tx.Ďalej bolo určené, že dávkovanie vodného roztoku sertralínu priamo do žalúdka ľudí vedie k Tm 7 hodín, ako je demonštrované v príklade l. Tento výsledok by viedol niekoho k záveru, že orálne dávkovanie do mäkkćho gélu zapuzdrených roztokov sertralínu by nemalo účinkovať na zníženie Tmm vo vzťahu k bežne známym dávkovacím formám tuhých tabliet. Navyše v príklade l je demonštrované, že priame dodanie akéhokoľvek vodného sertrmínovćho roztoku do dvanástnika vedie k TM, 3,7 hodín, čo je asi polovica Tmax, hodnoty zistenej po žalúdočnom dávkovaní roztoku (7 hodín), ale stále oveľa dlhší, ako je teoretický Tmx očakávaný od 0,693/ARC.Veľmi málo liečiv je formulovaných ako roztoky v želatínových tobolkách vplyvom rozpustnostných obmedzení. Liečivo, aby bolo kandidátom pre mäkké gélové formulácie, musí byť vysoko rozpustne a chemicky stabilné v použitom mäkkom gćlovom vehikulu. Väčšina bežných mäkko gélových rozpúšťadiel alebo vehikul sú s vodou nemíešateľné triglyceridové rastlinné oleje, ako je sezamový olej,kukuričný olej a olivový olej, s vodou nemiešateľné raíinované a syntetické a semisyntetické oleje, ako sú triglyceridy známe ako Miglyolyk, s vodou miešateľné alkoholy, glycerín a propylénglykol a s vodou miešateľne polyetylénglykoly (PEG), ktoré sú kvapalné pri teplote miestnosti, ako je PEG-400.Voľba mäkkého gélového vehikula pre príslušné liečivo je všeobecne založená na dosiahnutí rozpustenia terapeutickej dávky v objeme tohto vehikula, ktorý vyhovuje pri rozumne rozmemej mäkkej želatínovej tobolke (napríklad 0,8 ml alebo menej). Napríklad pre 50 mg dávku liečiva,pre ktorú by sa hodila 0,8 ml dávka mäkkého gélu, by sa vyžadovala rozpustnosť aspoň 50 mg/0,8 ml alebo 62,5 mg/ml.Nie je však praktické ukladať liečivo v roztoku do mäkkého gélu pri nasýtenej rozpustnosti liečiva, pretože mäkké želatínové puzdro obsahuje vodu, ktorá sa môže dostať do vehikula, čo má za následok vyzrážanie liečiva,všeobecne zisťovaného ako kryštalizácía liečiva na vnútornom povrchu tobolkového puzdra. Tak ako všeobecné pravidlo je žiaduce udržovať rozpustené liečivo na približne 75 nasýtenia (alebo menej) v roztoku v mäkkej gélovej tobolke. 50 mg dávka diskutované skôr by mala preto mať rozpustnosť v mäkkom gćlovom vehikule aspoň 62,5mg/ml delených 0,75, čiže 85 mg/ml. Toto rozpustnostnć obmedzenie je vážne obmedzenie, ktoré sa málokedy odstráni, a preto je to dôvod, že veľmi málo liečiv je formulovaných ako roztoky V želatínových tobolkách.V EP 0 768 083 A 2 je opísané použitie sertralínu na liečbu pacientov, ktorí prestali infarkt myokardu. Medzi mnohými možnými dávkovacimi formami sú tu spomínané aj tobolky (str. 4, r. 7).Vo W 0 96/09047 je opísané kombinácia opioidnćho antagonistu a selektívneho ínhibítora spätného vychytávania (reuptake) serotoninu Vrátane sertralínu na liečenie alkoholizmu. Ako možná dávkovacia forma sú tu uvedené tobolky (str. 21, r. 15 a ďalej).Tento vynález vytvára zapuzdrenć roztokovć dávkovacie formy sertralínu (l), ktoré majú TM, ktorý je nižší vo vzťahu k TM vykazovanému bežne známymi bezprostredne uvoľňovacími sertralínovými tabletovými dávkovacími formami, ktoré dodávajú ekvivalentnú prijímanú dávku (2) a/alebo ktoré znižujú jeden alebo viac gastrointestinálnych vedľajších účinkov sertralínu a/alebo (3) ktoré znižujú vo vzťahu k porovnávacej dávkovej forme, vyrobenej s vodou miešateľnýrn vehikulom, zrážanie sertralínu v prostredí obsahujúcom chloridovć ióny, ako je žalúdok, tenké črevo alebo in vitro skúšobná kvapalina, ktorá simuluje takéto prostredie.Špeciíickejšie tento vynález vytvára dávkovaciu formu zahmujúcu želatínovo zapuzdrenú kompozíciu obsahujúcu sertralín alebo jeho farmaceutický akceptovateľnú soľ V s vodou nemiešateľnom vehikule. Vehikulum je výhodne kvapalné pri teplote miestnosti, hoci polotuhe vehikulá,ktoré sú kvapalne alebo obsahujú kvapalné fázy pri telesnej teplote cicavcov, napríklad 36 až 38 °C, sú tiež akceptovateľné.Výhodné vehikulá vynálezu majú rozpustnosť sertralínu, ktorá umožňuje požadované terapeutické dávkovanie,aby bolo rozpustené pri 75 nasýteni V 0,8 ml pri teplote miestnosti. Ako je opísané, pre dávkovanie 50 mg výhodné Vehikulum bude mať rozpustnosť sertralínu aspoň 83 mg/ml. Podobne pre 10 mg alebo 100 mg dávku výhodnejšie Vehikulum bude mať rozpustnosť sertralínu aspoň 16,7 mgA/ml alebo aspoň 167 mgA/ml.Tak sú výhodné s vodou nemiešateľné vehikulá, V ktorých sertralín alebo jedna z jeho farmaceutický akceptovateľných solí, je dosť rozpusmý, aby sa vytvorila dávka 10 mgA alebo vyššia pri 75 nasýtení, V 0,8 ml rozpúšťadla. Také výhodné vehikulá majú rozpustnosť sertralínu asi 16,7 mgA/ml alebo vyššiu. Tiež v tomto vynáleze sú výhodné vehikulá, V ktorých sertralín tvorí suspenziu, pokiaľ 50 začlenenćho sertralínu je V roztoku vo vehikulu pri cicavčej telesnej teplote.Vynález je prekvapujúci, pretože zapuzdrené roztokové dávkovanie formy sú typicky formulované pre liečivá a Vitamíny, ktoré majú extrémne nízku rozpustnosť vo vode,napríklad cyklosporín (6 g/ml pri 37 °C) a vitamin E(prakticky nerozpustný vo vode). Je preto prekvapujúce, že zapuzdrené roztoky sertralínu by boli hodnotné, pretože sertralín je považovaný za vo vode rozpustnú zlúčeninu. Rozpustnosť sertralínhydrochloridu pri pH žalúdka je asi 3 mg/ml. To je výborná rozpustnosť liečiva vo vode, ktorá by všeobecne bola vyššia ako dostatočná na podpom rozpustenia a absorpcie liečiv V dávkach stoviek mg (pozri Johnson a Swindell (1996), Pharmaceutícal Research 13, 1795- 1798, na analýzu požiadaviek vodnej rozpustnosti pri absorpcii liečiva).Ďalej aspartát, acetát a laktátová soi sertralínu majú Vyššie rozpustnosti vo vode, pričom laktát má najvyššiu rozpustnosť z nich (125 mg/ml). Tak by nebol žiaden sklon k príprave mäkkých želatinových formulácií sertralínu alebo jeho solí, pretože sertralín nie je nízkorozpustnć liečivo.Bolo určené, že roztoky určitých sertralínových solí môžu tvoriť zlé rozpustné gély v prítomnosti chloridového iónu. Napríklad nasýtený vodný roztok sertralínlaktátu (125 mg/ml) tvorí gél, kde koncentrácia chloridového iónu preldačuje asi 0,06 mol fyziologickej koncentrácie chloridu(0,15 N) vedú k tomu, že nasýtený roztok sertralínlaktátu alebo sertralínacetátu sa stáva hustou pastovitou tuhou látkou, ktorá netečie. Toto zistenie chloridom vyvolaného sertralínovćho gélovania bolo neočakávanć.Ďalej, sertralín je báza, ktorá má nižšiu rozpustnosť pri intestinálnom pH ako pri žalúdočnom pH. Navyše, rozpustnosť sertralínu je závislá od chloridového iónu, s nižšou zistenou rozpustnosťou V prítomnosti chloridu. Neočakávaná tvorba sertralínových gélov, ako sa predpokladá, je uľahčená, ked vodná koncentrácia sertralínu je vysoká, napríklad keď sa rozpustí vysokorozpustný aspartát, acetát a laktátovć soli.I ked neexistuje želanie byť Viazaný teóriou, kadekoľVek V tomto opise, predpokladá sa, že mäkké gélové formulácie môžu skrátiť sertrallnový Tma, interferenciou s chloridom vyvolaným gćlovanĺm sertralínu in vivo alebo interferenciou so zrážaním nízkorozpustných sertralínových soli pri intestinálnom pH.Napríklad mäkké gélové Vehikulum môže pôsobiť pri maskovaní sertralínu od prostredia obsahujúceho chloridové ióny GI traktu až kým nedosiahne tenké črevo, kde sa uvoľní a rýchlo absorbuje, čím sa skráti TmwDávkovacia forma podľa tohto vynálezu je teda tvrdá gélová alebo mäkká gélová tobolka obsahujúca roztok alebo suspenziu obsahujúcu sertralin alebo farmaceutický akceptovateľnú soľ sertralínu, rozpustcnú vo vehikulu nemiešateľného s vodou.S vodou nemíešateľný znamená, že Vehikulum tvorí oddelenú fázu, ked sa pridá do vodného prostredia. Príslušná s vodou nemiešateľná fáza vytvorená vehikulom alebo názov použitý na identifikáciu tejto fázy sa nepovažuje za osobitne dôležitý. Táto fáza môže byť emulzia, mikroemulzia, alebo môže inak tvoriť fázovo oddelené kvapôčky vo vodnom prostredí gastrointestinálneho traktu.Ako je ďalej diskutované a opísané, Vehikulum môže tiež tvoriť micely vo vodnom prostredí. Micely, pretože majú polárny vonkajšok a nepoláme vnútro, tvoria micelárne roztoky a sú nie celkom technicky opísané ako s vodou nemiešateľnć. Ale, i keď neexistuje želanie sa viazať teóriou, predpokladá sa, že nepoláme hydrofóbne vnútro micely pôsobí k maskovaniu sertralínu Vo vodnom GI trakte a že vzhľadom na ich hydrofóbne vnútro sú micely operatívne ekvivalentné alebo funkčne podobné inak fázovo separovaným, vo vode nemiešateľným vehikulom na účely tohto vynálezu. Tak akékoľvek Vehikulum, ktoré tvorí micely vo vodnom prostredi, sa považuje za s vodou nemiešateľné na účely tohto vymálezu.Výraz požívanie, ako je tu použitý, je V podstate synonymnć s prehltnutímMnožstvo sertralínu, zapuzdreného ako roztok alebo suspenzia, V tvrdých alebo mäkkých želatínových tobolkách, je výhodne aspoň 10 mgA a môže byť také Vysoké,ako 300 mgA alebo viac. Množstvo obsiahnuté V dávkovacej formeje výhodne 10 mgA až 150 mgA, výhodnejšie 10 mgA až 100 mgA. Dávkovacia forma môže byť jednotnáalebo rozdelená, napríklad tvorená dvoma alebo viacerými jednotkami (ako sú tobolky, ktoré braté dohromady, tvoria dávkovaciu formu), ktoré sú braté buď v rovnakom čase alebo v približne rovnakom čase.Sertralín môže byť použitý v dávkovacích formách tohto vynálezu vo forme svojej bázy alebo farmaceutícky akceptovateľných soli a takisto v bezvodej rovnako ako hydrátovaných formách. Všetky takéto formy môžu byť použité v rozsahu tohto vynálezu. Použitý sertralín je výhodne vodná báza hydrochlorid, aspartát, acetát alebo laktát. Posledné tri soli sú opísane v bežne postúpenej prihláške s registračným číslom PC 9337 JT J, čo je PCT prihláška a tá sa tu začleňuje odkazom v svojej celistvosti.Odkaz na sertralín vo výrazoch terapeutických množstiev v nárokoch sa vzťahuje na aktívny sertralín, čo je tu skrátene ako mgA, to je aktívny sertralín, tzn. nie Soľná,nie hydrátovaná vodná báza, majúca molekulovú hmotnosť 306,2. mgA môže byť ľahko premenená na ekvivalentnú hmotnosť pre akúkoľvek sodnú alebo hydrátovú formu,keď je to potrebné.Predmetom vynálezu je tiež opísaná dávkovacia forma na použitie na liečbu choroby prístupnej liečbe sertralinom,zahŕňajúce podávanie osobe pri potrebe takejto liečby, dávkovacej formy obsahujúcej zapuzdrený roztok alebo suspenziu terapeuticky účinného množstva sertralínu alebo jeho farmaceutický akceptovateľnej soli v s vodou nemiešateľným vehikulom. Takéto choroby zahŕňajú choroby známe v stave techniky ako choroby, ktore môžu byť liečené sertralínom vrátane tých, ktoré boli uvedené.Je cieľom tohto vynálezu vytvoriť dávkovaciu formu sertralínu, ktorá má kratší T,, ako konvenčné sertralínové dávkovacie formy, čím sa umožňuje rýchlejšie objavenie sertralínu v krvnom prúde a potenciálne rýchlejší terapeutický účinok. Rýchlejší terapeutický účinok je osobime dôležitý pri akútnych indikáciách, ako je ameliorácia, panika alebo predčasná ejakulácia.Ďalším cieľom tohto vynálezu je vytvorenie dávkovacej formy sertralínu, ktorá znižuje zrážanie sertralínu v zažívacom prostredí obsahujúcom chloridové ióny, ako je žalúdok alebo tenké črevo, alebo v in vitro simulovaných žalúdočných tekutinach obsahujúcich chloridové ióny, vo vzťahu k dávkovacej forme identickej k tejto dávkovacej forme s výnimkou toho, že obsahuje s vodou nemiešateľnć vehíkulum namiesto s vodou nemiešateľnćho vehikula.Požadovaná rozpustnosť sertralínu alebo príslušnej farmaceutický akceptovateľnej soli v príslušnom použitom vehikule závisí od množstva sertralínu požadovaného pre mäkký gél. Tobolky tohto vynálezu majú typicky objem 1,5 ml alebo menší. Výhodné tobolky tohto vymálezu majú objem l ml alebo menší. výhodnejšie tobolky majú objem 0,8 ml alebo menší. Viac ako l tobolka môžu byť davkované súčasne na dosiahnutie terapeutickej dávky.Dávkovacia forma tohto vynálezu v jeho najjednoduchšej forme môže byť pripravená rozpustením terapeutíckého množstva sertralínovej bázy alebo jednej z jeho solí, výhodne hydrochlorídu, aspartátu, acetátu alebo laktátovej soli, vo vhodnom vehikule a zapuzdrenie tohto roztoku v mäkkej alebo tvrdej želatinovej tobolke konvenčným spôsobom.Sertralínove vehikulá tohto vynálezu zahŕňajú rozpúšťadlá alebo zmesi rozpúšťadiel, ktoré tvoria nemiešateľnć kvapôčky mikroemulzie alebo micely, ked sú pridané do vody. Jednotlivé rozpúšťadlové vehikulá, v ktorých sa rozpúšťadlo rozpúšťa vo vode ako molekuláme monoméry, nie sú vhodné ako vehikulá v tomto vynáleze. Takéto jednoduché s vodou miešateľne rozpúšťadlá, ako je etanol alebo PEG-400, ktoré sa rozpúšťajú molekulárne vo vode, nie súvhodné. Ale takéto s vodou miešateľnć rozpúšťadlo môžu byť obsiahnuté v sertralínovom vehikule (napriklad na zvýšenie rozpustnosti sertralínu) ako menšie zložky, napríklad menej ako asi 30 celkového objemu vehikula.S vodou nemiešateľné rozpúšťadlá tohto vynálezu zahŕňajú s vodou nemiešateľné oleje vrátane glyceridových rastlinných olejov, ako je saílorový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuričný olej, ricínový olej, kokosový olej,bavlníkový olej, sójový olej a podobne. Tiež zahŕňajú syntetické a semisyntetické stredne reťazové triglyceridové oleje, ako sú oleje predávané pod ochrannou známkou Miglyol (Huls-America, Piscataway, New Jersey) alebo CaptexR (Abitec Corp., Columbus, Ohio). Príklady triglyceridov kaprylovej/kaprínovej kyseliny (Miglyolk-SIO, Miglyol-8 l 2, CaptexR-SOO, CaptexR-355) a triglyceridy kaprylovej/kaprínovej/linoleovej kyseliny (Miglyolklšl 8). Tiež sú zahmuté dlhoreťazcové triglyceridy, ktoré sú kvapalné pri teplote miestnosti. Je tiež zahmutý minerálny olej.S vodou nemiešateľné rozpúšťadlá tiež zahŕňajú monoglyceridy a diglyceridy, ako sú tie, ktoré sú predávané pod ochrannými známkami CapmulR (Abitec Corp., Columbus,Ohio) a ImwitorR (Huls America, Piscataway, New Jersey). Príkladmi sú monooleín (Capmul-GMO), mono a diglyceridy oktánovej a dekánovej kyseliny (Imwitor-742, Capmul-MCM) a monooktanoín (lmwitor-308) a podobne.Môžu byť tiež použité zmesi mono-, di- a/alebo triglyceridov.Výhodné oleje sú kvapalnć pri teplote miestnosti. Výhodně nono-, di- a triglyceridy sú tie, ktoré majú priememý acylový reťazec s dĺžkou 4 až 18 uhlíkov, výhodnejšie 6 až 14 atómov uhlíka.Vhodné vehikulá ďalej zahŕňajú rôzne kvapalnć estery krátkoreťazcových kyselín a alkoholov, ako je propylénglykolester, kaprylovej a/alebo kaprínovej kyseliny (Miglyol-840, Captex-200). Mastné kyseliny, ktoré sú kvapalné pri teplote miestnosti alebo telesnej teplote, ako je kyselina kaprylová, kaprínová, laurová kyselina, kyselina olejová alebo kyselina linoleová, sú tiež vhodné.Ďalej vhodné vehikulá zahŕňajú polotuhe vehikulá, ako sú vehikulá predávané pod ochrannou značkou GelucireR. Príkladmi sú PEG-32-glyceryllaurát (Gelucire 44/14) a glycerolestery mastných kyselín (Gelucire 33/01).Ďalej výhodné vehikulá tiež zahŕňajú surfaktanty a emulgátory, ktoré majú kapacitu rozpúšťať sertralin. Tieto surfaktanty a emulgátory tvoria micely, ked sa zmiešajú s vodným médiom. Príkladmi sú polysorbát-SO, nonylfenoxypolyoxyetylény, dioktylsulfosukcinàt sodný, PEG-ó glycerylmonooleát (Labratil M-l 944-CS), PEG-ó glyceryllinolleát (Labraíil M-2125-CS) a podobne.Ako je opísané, výhodné vehikulá sú tie, ktoré môžu rozpustiť sertralín alebo ktorúkoľvek z jeho farmaceutický akceptovateľných solí V koncentrácii asi 16,7 mgA/ml alebo vyššej. Ako je uvedené v príklade 4, ktorý je uvedený ďalej, určité zapuzdrovacie vehikulá majú vyššiu kapacitu ako iné na udržanie sertralínu v roztoku po zmieseni formulácie s prostredím obsahujúcom chloridové ióny, ako sú simulované gastrointestinálne obsahy.Výhodnejšie vehikulá sú tie, ktoré inhibujú zrážanie sertralínu V prítomnosti bud 0,lN HCl alebo fosfátom tlmenćho soľného roztoku, pH 5,8 určené, ako je opísané v príklade 4. Tieto zapuzdrovacie vehikulá sú výhodnejšie,pretože minimalizujú zràžanie alebo gélovanie sertralínu v prostredí použitia, napríklad pri gastrointestinálnom priechode, čím sa maximalizuje rýchlosť, s ktorou sa sertralín môže objaviť V krvnom prúde po dávkovani. Dokonca, ked tieto výhodné vehikulá nie celkom alebo takmer celkom zabraňujú zrážaniu sertralínu, keď sa zmiešajú s modelo SK 282914 B 6vými fyziologickými tekutinami obsahujúcimi chloridové ióny, akýkoľvek účinok na mieru sertrallnovćho zrážaniaje výhodný.In vivo, intestinálna stena má vysokú kapacitu pre rýchle absorbovanie sertralínu, vyjadrenú vysokou konštantou absorpčnej rýchlosti (ARC). Akákoľvek formulácia, ktorá pomáha udržať sertralln v roztoku, dokonca dočasne, bude užitočná, pretože zrážanie a absorpcia súťažia v dostupnosti rozpusteného sertralínu.Výhodnejšie vehikulá podľa tohto kritéria sú rastlinné oleje, ako je saflorový olej a olivový olej, stredne reťazcovć triglyceridy, ako sú kaprylové/kaprínové triglyceridy, mono a diglyceridy zahŕňajúce stredne reťazcovć mono- a diglyceridy, acylované polyoly, ako je propylénglykol- dikaprylát/kaprát, mastné kyseliny, ako je kyselina olejová a surfaktanty, ako je polysorbát-SO.Najvýhodnejšie vehikulá, ako je znázomené v príklade 4, sú tie, ktoré inhíbujú zrážaníe sertralínu v O,lN HCl a v fosfátom tlmenom soľnom roztoku, pH 5,8. Tie zahŕňajú stredne reťazcové (tzn. 6 až 14 atómov uhlíka na reťazec) triglyceridy, ako sú kaprylovć/kaprínové triglyceridy, monoa diglyceridy vrátane stredne reťazcových mono- a diglyceridov, acylovanć polyoly, ako je propylénglykol, dikaprylát/ kaprát, mastné kyseliny, ako je kyselina olejová, a surfaktanty, ako je polysorbát-SO. Najvýhodnejšie vehikulá majú kapacitu solubilizovať sertralinhhydrochlorid v prostredí použitia, čím sa minimalizuje zrážanie tejto soli vo fyziologických roztokoch obsahujúcich chloridy bez ohľadu na to, či sertralín bol pôvodne dávkovaný ako voľná báza,hydrochloridová sob alebo iná farmaceutický akceptovateľna soľ. Najvýhodnejšie vehikulá majú rozpustnosť hydrochloridovej soli sertralínu vyššiu ako asi 0,1 mgA/ml (na inhibíciu zrážania sertralinu vo fyziologíckých tekutinách),navyše k vykázaniu rozpustnosti sertralínu vyššej ako asi 16,7 mgA/ml pre akúkoľvek formu sertralínu (na umožnenie dávkovania 10 mgA alebo viac v 0,8 m 1 želatínovej tobolke).Tak vehikulá, vhodné v tomto vynáleze, sú s vodou nemiešateľné a môžu byť všeobecne radené vo vzrastajúcom poradi preferencie nasledovnel. vhodné s vodou nemiešateľnć vehikulá, 2. výhodné - kategória (l) - vehikulá, v ktorých akákoľvek forma sertralínu (tzn. voľná báza alebo akákoľvek adičná soľ s kyselinou) má rozpustnosť aspoň 16,7 mgA/ml, 3. výhodnejšie - kategória (2) - vehikulá, ktoré vo vzťahu k s vodou miešateľným vehikulom, znižujú zrážanie akéhokoľvek sertralínu v simulovanej žalúdočnej tekutine obsahujúcej chloridové ióny, ako je O,lN HCl alebo v intestinálnej tekutine, ktorá je simulovaná a obsahuje chloridové ióny, ako je 50 mM fosfátový tlmivý roztok, pH 5,8, obsahujúci 0,15 M chloridu sodnćho, 4. najvýhodnejšie - kategória (2) - vehikulá, ktoré vo vzťahu k s vodou miešateľným vehikulom znižujú zrážanie akejkoľvek formy sertralínu v simulovanej žalúdočnej tekutine obsahujúcej chloridové ióny, ako je O,lN HCl a v simulovanej intestinálnej tekutine obsahujúcej chloridové ióny, ako je 50 ml fosfátový tlmivý roztok, pH 5,8 obsahujúci 0, l SN chloridu sodněho.S vodou nemiešateľné rozpúšťadlá môžu byť zmiešané so surfaktantmi a emulgátormi, aby sa vyvolala spontánna formácia malých alebo mikroskopických kvapôčok vehikula, napríklad mikroemulzie, ked sa s vodou nemiešateľné rozpúšťadlo/emulgátorové vehikulum zmieša s vodou ako v gastrointestinalnom trakte. Takéto zmesi zahŕňajú zmesi triglyceridov alebo mono- a diglycerídov s polysorbátmi,napríklad CapmulR-MCM a polysorbát-BO alebo zmesi MiglyolR-SIZ a polysorbát-SO v pomeroch od 99 l, resp.až 50 z 50. Ďalej vhodne zmesi zahŕňajú zmesi mono-, di- a triglyceridov s polysorbátmi, napríklad CapmulMCM/Miglyol-Sl 2/polysorbát-80, v ktorých CapmulMCM vytvára 40 až 80 vehikula, so zvyškom, ktorým je akákoľvek kombinácia Miglyolu-8 l 2 a polysorbátu-80.Ďalej vhodné zmesi zahŕňajú rastlinný olej a surfaktant,napríklad olivový olej/polysorbát-SO v pomeroch 99 l až 50 50 alebo kukuričný olej/Labrafil-N-2 l 25-CS v pomeroch 99 l až 50 50. Polyetylénglykoly (typicky s priemernou molekulovou hmotnosťou 200 až 600) a iné s vodou miešateľné rozpúšťadlá ako glycerín, etanol, propylěnglykol, môžu byť zahmute v množstvách až do 30 vehikula, aby sa optimalizovala rozpustnosť sertralinu vo vehikule alebo na zvýšenie viskozity vehikula na pomoc pri plnení tobolky.Roztoky sertralínu vo vehikulách opisaných typov sú zapuzidrenć v mäkkých želatínových tobolkách nebo sú zapuzdrené v tvrdých želatínových tobolkách. Keď sú zapuzdreně v tvrdých želatínových tobolkách je výhodné, aby spóra medzi dvoma kusmi puzdra bola utesnená, napríklad prúžkom želatíny na prevenciu úniku. Zapuzdrenie V mäkkej želatíne je dobre známe a je opísané v The Theory and Practice of Industrial Pharmacy od L. LachmanaH. Liebermana a J. Kaniga, Lea and Febiger, vydavateľ. Dávkovacie formy tohto vynálezu na orálne podávanie vedú k zníženiu Tmax o aspoň 0,5 hodiny, výhodne aspoň l hodinu, výhodnejšie aspoň 1,5 hodiny vo vzťahu s bezprostredne uvoľňovacími sertralínovými tabletami, napríklad ZoloftR tabletami. Na testovanie, či dávkovacia forma znižuje TM, môže byť vykonaná krížová klinická štúdia 12 alebo viacerých zdravých vyhladovených ľudských dobrovoľníkov. Jedna polovica skupiny dostane testovanú sertralínovú dávkovú formu a jedna polovica skupiny dostane bezprostredne uvoľňovaciu sertralínovú dávkovaciu formu(napríklad Zoloft tablety) v rovnakej dávke. Odoberie sa krv v príslušných časoch pred a po dávke a krvná koncentrácia sertralínu sa určí príslušnou skúškou, ako je to opísané ďalej v príkladoch.Po vymývacej perióde aspoň 1 týždeň každá skupina obdrží alternatívnu dávkovaciu formu a sertralínovć koncentrácie v krvi sa určia ako prv. Tm (pre bezprostredne uvoľňovaciu dávkovú formu) minus T, (pre testovanú dávkovaciu formu) sa určí pre každý subjekt. Tieto rozdiely sa potom spriemerujú, čím sa získa priememý Tm, rozdiel. Keď je táto hodnota väčšia ako 0,5 hodiny, potom je dávkovacia forma dávkovacou formou tohto vynálezu. Keď je táto hodnota väčšia ako 1 hodina, potom je dávkovacia forma výhodnou dávkovacou formou tohto vynálezu.Na objasnenie je priložená nasledujúca informácial. špecifikácia množstiev v percentách () znamená hmotnostné percentá vztiahnute na celkovú hmotnosť, pokiaľ to nie je stanovené inak, 2. prostredie použitia znamená vodné prostredie gastrointestinálneho traktu, 3. mgA sa týka miligramov aktívneho sertralínu, ekvivalentnćho vodnej báze.Tento príklad demonštruje, že absmpcia sertralínu sa líši, ked je sertralin dávkovaný priamo do rôznych častí gastrointestinálneho traktu. Osobitne tento príklad demonštruje, že dodávanie senralínu priamo do duodćna vedie k rýchlejšiemu dosiahnutiu vrcholových hladín sertralínu v plazme v poromaní s obvyklejším orálnym dávkovaním do

MPK / Značky

MPK: A61K 9/48, A61K 31/135

Značky: dávkovacia, sertralínová, forma

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/10-282914-sertralinova-davkovacia-forma.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Sertralínová dávkovacia forma</a>

Podobne patenty