Spôsob asymetrickej syntézy N-chránený-4-chlór-2-[ [(R)-cyklopropyletinyl-hydroxy-trifluórmetyl]-metyl] anilínu

Číslo patentu: 282412

Dátum: 21.12.2001

Autori: Thompson Andrew, Yasuda Nobuyoshi, Grabowski Edward, Corley Edward

Je ešte 2 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Spôsob syntézy vysoko účinného inhibítora reverznej transkriptázy HIV (A) využívajúci acetylid a trifluórmetylketón, ktorým vzniká chirálny produkt v prítomnosti chirálneho aminoalkoholu.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka spôsobu syntézy (-)-6-ch|ór-4-cyklopropyletinyl-4-triíluórmety 1-I ,4-dihydro-2 H-3, 1 -benzoxazin-Z-ónu, ktorý zahmuje chirálnu adiciu na ketónový medziprodukt za poskytnutia terciámeho alkoholu. Zlúčenina je použiteľné pri inhibícii reverznej transkriptázy HIV(aj rezistentných druhov), prevencii infekcie HIV, liečenia infekcie HIV a liečenia AIDS a/alebo ARC tak vo forme základnej zlúčeniny, ako aj farmaceutický prijateľných solí,zložiek farmaceutických prostriedkov aj v kombinácii s inými antivírusovými antiinfekčnými a imunomodulačnými látkami, antíobiotikami alebo vakcínami.Tento opis nadväzuje na spis Merck 18793 IB, ktorý nadväzuje na spis 18793 IA, ktorý na spis 18793, podaný 7. 8. 1992 ako U. S. S. N. 07/926,607 a 19345.Retrovirus označovaný vírus ľudskej imunodeñcienoie(HIV) je činiteľom vyvolávajúcim komplexné ochorenie,ktoré załímuje progresívnu deštrukciu imunitného systému(syndróm získanej imunologíckej nedostatočnosti, AIDS) a degeneráciu centrálneho a perifémeho nervového systému. Vírus bol tiež označovaný ako LAV, HTLV-III alebo ARV. Spoločným rysom replikácie retrovírusov je reverzná transkripcia genómovej RNA vírusom kódovanou reverznou transkriptázou za vytvorenia kópií DNA sekvencii HIV, čo je nevyhnutný krok pri replikácii vírusu. Je známe, že niektoré zlúčeniny sú inhibítormi reverznej transkriptázy a sú účinnými prostriedkami pri liečení AIDS a podobných ochorení, ide napríklad o azidotyrnidín alebo AZT.V nukleotidovej sekvencii HIV je v jednom otvorenom čitacom rámci prítomný gén pol (Ratner, L. a ďalší, Nature,313, 277 (1985). I-Iomológia sekvencie aminokyselín poskytuje dôkaz, že sekvencia pol kóduje reverznú transkriptázu, endonukleázu a HIV proteázu (Toh, H. a ďalší, EMBO J., 4, 1267 (I 985) Power, M. D. a ďalší, Science, 231,1567 (l 986) Pearl, L. H. a ďalší, Nature, 329, 351 (1987).Vynàlez opisuje podstatne zlepšenú syntézu inhibítora reverznej transkriptázy HIV so štruktúrous názvom (-)-6-chlór-4-cyklopropyletinyl-4-trií 1 uónnety 1-l,4-dihydro-2 H-3,l-benzoxazin-Z-ón a označovanú ďalej zlúčenina A. Táto zlúčenina je vysoko účinná, a to dokonca proti reverznej transkriptáze HIV, odolnej proti iným antívírusovým zlúčeninám pôsobiacim proti AIDS.Vynález opisuje asymetrickú syntézu zlúčeniny A. Dosiaľ používané spôsoby vyžadovali medziprodukt vo forme racemátu s nízkym celkovým výťažkom. Predkladaný vynález sa týka priamej syntézy opticky aktívnej zlúčeniny A chirálnou adiciou na kctónový medziprodukt za poskytnutia terciámeho alkoholu s enantiomćrnym prebytkom väčším ako 95 . Neočakávanć je tiež to, že reakcia acetylidu s triiluórmetylketónom poskytne opticky aktívny produkt. V predkladanom vynàleze sa toto dosahuje chirálnym aminoalkoholom, ktorý spôsobí priebeh adičnej reakcie asymetrickou cestou.Zistilo sa, že zahriatie (nasledovanć ochladením) zmesi litiovaného chirálneho aminoalkoholu a cyklopropylacetylćnu pred prídavkom triíluórketónu, zvýši enantiomémy prebytok z približne 85 pri typickom priebehu na viac a~ ko približne 95 . Nezvyčajne vysoká miera optickej aktivity (väčšia ako 95 ee) robi túto metódu výhodnou a praktickou.Vynález poskytuje spôsob asymetrickej syntćzy chirál nej zlúčeniny vzorca f Fąc .ř/kde P znamená ochrannú skupinu arninoskupiny, ktorý zahmuje krokya) vytvorenie zmesí prebytku (lR,2 S)-N-substituovanćho norefedrínu vzorcakde R znamená CHaIkyI alebo skupina -NR, tvon pyrolidinyl alebo piperidinyl, s prebytkom cyklopropylacetylćnu a prebytkom litíačnćho činidla zvoleného z n-butyllítia alebo sek-butyllítia, alebo tero-butyllítia v rozmedzí teplôt medzi približne -78 °C a približne 10 C v aprotickom rozpúšťadle, b) zmiešanie zmesí z kroku (a) s približne jedným ekvivalentom reaktantu vzorcakde P znamená ochrannú skupinu aminoskupiny, a udržovanie výslednej reakčnej zmesi pri teplote medzi približne -78 °C a približne -20 °C, c) ukončenie reakcie prídavkom zdroja protónov, d) za poskytnutia požadovanej zlúčeniny.Jedným z uskutočnení tohto vynálezu je spôsob asymetrickej syntézy chirálnej zlúčeniny N-(4-metoxybenzyl)-4-chlór-2-(R)-cyklopropyletinylhydroxy-triíluórmetyljmetylanilínu vzorcaOMe zahmujúci kroky a) vytvorenie zmesi prebytku (lR,2 S)-N-substituovaného norefedrínu vzorca OHkde R znamená C,.alkyl alebo skupina -NR 2 tvori pyrolidinyl alebo píperidinyl, s prebytkom cyklopropylacetylénu a prebytkom litíačného činidla zvoleného z n-butyllltia alebo sek-butyllítía, alebo tero-butyllítia v teplotnom rozmedzí medzi približne-78 °C a približne 10 °C v aprotickom rozpúšťadle, b) miešanie zmesi z kroku (a) s približne jedným ekvivalentom reaktantu N-(4-metoxybenzyl)-4-chlór-2-(2-tritluór- l-oxoetyl)anilinu vzorcaa udržovanie výslednej reakčnej zmesí v teplotnom rozmedzí približne -78 °C až približne -20 °C,c) zastavenie reakcie prídavkom zdroja protónov,d) za poskytnutia požadovanej zlúčeniny.Ďalším z uskutočnení tohto vynálezu je spôsob asymetrickej syntezy chirálnej zlúčeniny vzoreakde P znamená ochrannú skupinu aminoskupiny,zahrnujúci krokya) vytvorenie zmesi prebytku (lR,2 S)-N-pyrolidinylnorefedrinu vzorcas prebytkom cyklopropylacetylénu a prebytkom litiačného čínidla zvoleného z n-butyllítia alebo seksbutyllítia, alebo terc.-butyllltia pri teplote približne -15 °C v aprotickom rozpúšťadle, b) zmiešanie zmesi z kroku (a) s približne jedným ekvivalentom reaktantu vzorcakde P znamená ochrannú skupinu amínoskupiny a udržovanie výslednej reakčnej zmesi pri teplote približne-40 °C,c) zastavenie reakcie prídavkom zdroja protónov,d) za poskytnutia požadovanej zlúčeniny.Ďalším z uskutočnení tohto vynálezu je spôsob asymetrickej syntézy chirálnej zlúčeniny N-(4-metoxybenzyI)-4-chlór-2-(R)-cyklopropyletinylłiydroxytritluórmetyüme tylanillnu vzorca 9,0 C OH NH OMe zahmujúci krokya) vytvorenie zmesi prebytku (lR,2 S)-N-pyrolidinylnorefedrlnu vzorcas prebytkom cyklopropylacetylénu a prebytkom n-butyllltía pri teplote približne -15 °C v aprotickom rozpúšťadle, b) miešanie zmesi z kroku (a) s približne jedným ekvivalentom reaktantu N-(4-metoxybenzyl)-4-chIór-Z-(Z-trifluór-l-oxoetyl)anilínu vzorcaa udržovania výslednej reakčnej zmesi pri teplote približne-40 °C, c) zastavenie reakcie prídavkom zdroja protónov, d) za poskytnutia požadovanej zlúčeniny vo 2 85 výťažku a 2 95 enetiomémom prebytku.Každý z uvedených spôsobov môže byť na zvýšenie enantiomémeho prebytku modifikovaný dodatočným zahríevaním (nasledovaným ochladením) medzi krokom (a) a krokom (b), t. j. mes z kroku (a) sa zahreje na teplom príbližne -10 °C a približne 10 °C počas aspoň 5 minút, potom sa pred prldavkom tritluórketónu ochladí na teplotu medzi približne -78 °C a približne -20 °C. Ak teplota z kroku (a) už patri do rozmedzia medzi približne -10 °C a približne 10 °C, zvýšenie teploty pravdepodobne enantiomémy prebytok nezvýši.Výhodnou úpravou na zvýšenie enantiomémeho prebytku je dodatočné zahrievanie (nasledované ochladením) pred krokom (a) a krokom (b), t. j. zmes z kroku (a) sa zahreje na teplotu medzi približne -10 °C a približne 0 °C počas medzi približne 10 minútami a približne 60 minútami a potom sa pred prídavkom trííluórketónu ochladí na teplotu aspoň približne -40 °C. Vynález taktiež zahrnuje zlúčeninu vzorcakde P mamená ochrannú skupinu arninoskupiny.Ďalšia zlúčenina podľa vynálezu je N-(4-metoxybenzyl)-4-chlór-2-(R)-eyklopropyletinylhydroxytrifluórmetyljmetylanilin vzorcaNajskôr sa prebytok (1 R,2 S)-N-substituovaného norefedrínu zmieša v aprotickom rozpúšťadle s prebytkom cykloproylacetylćnu a protóny kyseliny sa odstránia litiáciou prebytkom n-butyllítia alebo sek.-butyllitia, alebo terc.-bu tyllítia. Výsledná zmes sa udržuje na teplote v rozmedzí medzi približne -78 °C a pribliäie 10 °C, výhodne je približne 15 °C.Ak sa výsledná zmes zahreje na teplotu medzi približne-l 0 °C a približne 10 °C, produkt 6 sa produkuje s podstatne vyšším enantiomémym prebytkom, typicky približne 95 namiesto približne 85 alebo menej. Niektoré hľadiská vynálezu tento krok zahrievania nepoužlvajú, iné áno.V spôsobe podľa predkladaného vynálezu je skupinou P akákoľvek vhodná skupina chraniaca aminoskupinu a zahmuje bez obmedzenia benzyl nesubstitirovaný alebo substituovaný Clsalkylom parametoxybenzyl paranitrobenzyl parachlórbenzyl 2,4-dichlórbenzyl 2,4-dimetoxybenzyl 4-metylsulfinylbenzyl 9-antiylmety difenylmetyl alebo N-trialkylsilylové skupiny podľa práce T. W. Greene a ďalší, Protective groups in Organic Synthesis, 2. vydanie,John Wiley 1991, str. 309 až 405. Výhodnou skupinou chrániacou aminoskupinu je p-metoxybenzyl. Hneď ako začne reakcia prídavkom približne jedného ekvivalentu ketónu 5, triíluórketónu, výsledná reakčná zmes sa udržuje pri teplote medzi približne -78 °C a približne -20 °C, výhodne pribliäie -40 °C. Reakcia sa uskutočňuje v aprotickom rozpúšťadle alebo éterickom rozpúšťadle. Príklady aprotických rozpúšťadiel sú THF, dioxán, EtzO, benzén,DME, PheMe, n-oktán, n-hexán a cyklohexán alebo ich zmesi. Výhodným rozpúšťadlom je THF. Čas inkubácie reakcie je aspoň 2 až 3 minúty po prídavku ketónu. V tomto mieste sa reakcia v reakčnej zmesi ukončí prídavkom zdroja protónov vo vhodnom médiu, typicky miemej kyseliny. Vhodný je akýkoľvek takýto zdroj protónov, výhodným zdrojom protónov je napríklad IM kyselina citrónová alebo IM kyselina octová.Chirálny produkt 6 sa čistí bežnými spôsobmi.zlúčeniny podľa predkladaneho vynálezu môžu mať asymetrické centrá a môžu sa vyskytovať, pokiaľ nie je uvedené inak, ako racemáty, racemické zmesi alebo jednotlivé diastereoméry alebo enantioméry, pričom predkladaný vynález zahmuje všetky formy izomérov. Termín (/-) má zahmovať () optické izoméry alebo (-) optické izoméry alebo ich zmesi.Ak sa akákoľvek premenná (napríklad R) vyskytuje v akejkoľvek zložke alebo vo vzorci (I) viac ako l-krát, jej definícia je v každom takom prípade nezávislá od definície v akomkoľvek inom prípade výskytu. Zároveň platí, že kombinácie substituentov a/alebo premenných sú prípustné len v tom prípade, pokiaľ týmito kombináciami vzniknú stabilné zlúčeniny.V zmysle vynálezu mimo prípadov, kde je to zvlášť vyznačené, má zahmovať výraz alkyl tak nasýtené alifatické uhľovodikové skupiny so špecifickým počtom atómov uhlíka s rozvetveným reťazcom, ako aj skupiny s reťazcom priamym ak počet atómov uhlíka nie je špecifikovaný,termín alkyl má zahmovať nasýtené alifatické uhľovodíkové skupiny s l až 4 atómami uhlíka, tak rozvetvené, ako aj s priamym reťazcom. Používané výrazy halogén alebo halo znamenajú fluór, chlór, bróm a jód.Zlúčenina A môže byť synetizovaná nasledujúcim spôsobom.Schéma I c Cl pívaloylchlorid metylénchlorid H 2 vodný NazCO HN oCIo Cl CF k n-BULVTHF H zIHMWXYDUTZYF chíorid nebo Iný P-XR cm IÍKYI, IIGĎO -NRg nože vytvoriť pymlldinyl alebo plperldinyi zCyklopropylacetylén, ktorý je reaktantom pri vytváraní 6, sa pripravuje podľa nasledujúcich altemativnych schćmktoré sa taktiež opisujú v publikácii C. E. Hudson a ďalší, J. Am. Chem. Soc., 94, ll 58 (1972) a W. Schoberth a ďalší,Synthesis, 703 (1972).Schéma IIB je ilusrrovaná v príklade 3 a predstavuje výhodné uskutočnenie vynálezu.Zlúčenina A je použiteľná pri príprave a uskutočnení skríníngu na antivírusové zlúčeniny. Zlúčenina A je napriklad použiteľnú na izoláciu enzýmových mutantov, ktoré sú vynikajúcimi nástrojmi skrlningu na hľadanie účinnejšlch antivírusových zlúčenín. Navyše je zlúčenina A použiteľná pri určovaní alebo vytváraní väzbového miesta iných antivírusových látok na reverznú transkriptázu HIV, napríklad kompetitívnou inhibíciou. Zlúčenina A je teda produktom na komerčné použitie na tieto účely.Zlúčenina A je použiteľné pri inhíbicii reverznej transkriptázy HIV, pri prevencii alebo liečení infekcie vírusom ľudskej imunodeñcíencie (HIV) a liečení následných patclogických stavov, ako je AIDS. Liečba AIDS alebo prevencia, alebo liečenie infekcie HIV sú definované ako zahrnujúce bez obmedzenia liečenia širokého rozsahu stavov infekcie HIV AIDS, ARC (AIDS (related complex), tak symptomatický, ako aj asymptomatický a skutočnú alebo potenciálnu expozíciu vírusu HIV. Napríklad zlúčenína A je použiteľná na liečenie infekcie HIV po podozrení na expozíciu vírusu HIV v minulosti, napríklad krvnou transfúziou, výmenou telesných tekutín, pohryznutím, náhodným piehnutím ihlou alebo expozíciou krvou pacienta v priebehu chirurgickćho zákroku.Ďalšou konkrétnou výhodou zlúčeniny A je silná inhibícia reverznej transkriptázy HIV rezistentnej k iným antivírusovým prostriedkom, ako je L-697,661, čo je 3-((4,7-dichlór-l ,3-benzoxazol-2-yl)mety 1-amino) -5 -etyl-ó-metylpyridin-2(lH)-ón, alebo L-696,229, čo je 3-2-(l,3-benzoxazol-2-y 1)etyl-5-etyl-6-metylpyridin-2(1 H)-ón,alebo AZT.Na tieto účely môže byť zlúčenina A podávané oralne,parenterálne (vrátane subkutármych injekcií, intravenóznych, íntramuskulámych, intrastemálnych injekcií alebo infúzií), inhalačným sprejom alebo rektálne v prostriedkoch vo forme jednotkových dávok obsahujúcich bežné netoxické farmaceutický prijateľné nosiče, adjuvans a pomocné látky.V rámci predkladaného vynálezu sa teda ďalej poskytuje spôsob liečenia a farmaceutický prostriedok na liečenie infekcie HIV a AIDS. Liečenie zahmuje podávanie farmaceutického prostriedku obsahujúceho farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa predkladanćho vynálezu pacientovi v prípade potreby.

MPK / Značky

MPK: C07C 215/68, C07C 213/00, C07C 217/58, C07D 265/18

Značky: anilinu, r)-cyklopropyletinyl-hydroxy-trifluórmetyl]-metyl, asymetrickej, syntézy, spôsob, n-chránený-4-chlór-2

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/10-282412-sposob-asymetrickej-syntezy-n-chraneny-4-chlor-2-r-cyklopropyletinyl-hydroxy-trifluormetyl-metyl-anilinu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob asymetrickej syntézy N-chránený-4-chlór-2-[ [(R)-cyklopropyletinyl-hydroxy-trifluórmetyl]-metyl] anilínu</a>

Podobne patenty