Tableta s obsahom lamotrigínu dispergovateľná vo vode a spôsob jej prípravy

Číslo patentu: 282072

Dátum: 28.08.2001

Autor: Fielden Krystyna Elzbieta

Je ešte 2 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Tableta, ktorá je dispergovateľná vo vode, obsahuje 2 až 90 % hmotnostných lamotrigínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli a 0,25 až 40 % hmotnostných farmaceuticky prijateľnej napučiavacej hliny prítomnej v granulách tablety. Spôsob prípravy spočíva v tom, že sa lamotrigín spoločne s napučiavacou hlinou granuluje a granulát sa potom lisuje na tablety.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka formulácie vo vode díspergovateľných tabliet, ktoré obsahujú lamotrigín.Terapeutícky aktívne zlúčeniny alebo liečivá sa najčastejšie podávajú pacientom vo forme tabliet, keď sú liečivá určené na oralne podávanie, pretože tablety sú obzvlášť vhodnou farrnaceutickou formou z hľadiska výroby,skladovania a všeobecného použitia. Problémy však môžu nastať pri podávaní týchto tabliet pacientom, ktorí majú ťažkosti s prehltávaním tabliet, napríklad deťom alebo vážnejšie chorým pacientom, predovšetkým v prípadoch, keď majú tablety väčší rozmer, v dôsledku potrebného množstva liečiva, ktoré musí byť obsiahnuté v každej tablete. Riešením týchto problémov je formulovanie tabliet v takej forme, ktorá môže byť dispergovaná vo vode a vytvárať disperziu s obsahom liečiva, ktorú potom môže pacient vypiť.Známe vo vode díspergovateľné tablety obsahujú šumivé formulácie, ktoré sú založené na vytváraní plynu na rýchle rozrušenie tabliet, ich výrobné náklady sú však veľmi vysoké a tieto výrobné metódy sú viazané prlsnymi predpismi. Pri iných známych vo vode dispergovateľných tabletách sa používajú dezintegračné činídlá, ako je napriklad mikrokryštalická celulóza, ktorá je použitá v dispergovateľných tabletách Feldene R. Uskutočnili sme skúšky známych dezintegračných činidiel (s vonkajším ako i vnútomým spôsobom vnášania do vopred pripravených granúl), napríklad so škrobovým glykolátom sodným (napr. Explotab), zosieťovaným povidonom (napr. Kollidon CL),a zosieťovanou Na-karboxymetylcelózou (napr. ŠkrobStarch, Avicel PH 102 a Ac-Di-Sol), v acyklovirusovej tablete, ale zistili sme, že tieto dezintegračné činidlá nezaisťujú uspokojivú formuláciu dispergovateľnosti vo vode. Ďalej bola ako dezintegračné činidlo vyskúšaná ionexová živica, (Amberlite 1 RP 88) a boli zavádzané povrchovo aktívne činidlá (napr. laurylsulfàt sodný a dokusát sodný), v snahe zlepšiť zvlhčovanie tabliet a prenikanie vody počas dispergovania, ale vo všetkých prípadoch bol čas dezintegrácie vysoký.Po dôkladnej rešerši a výskume sme s prekvapením zistili, že použitie napučiavacej hliny v granuláte fonnulácie tablety zaistí, že tableta má dobrú dispergovateľnosť vo vode a vznikne disperzia, ktorú môže pacient vypiť.Napučiavacia hlina, ako je napríklad Veegum R a iné horečnato-hlinité deriváty boli už skôr predmetom štúdia a boli navrhnuté na použitie ako dezintegračné činidlá, spojidlá a mastivá pri výrobe tabliet, ale tieto štúdie a návrhy sa týkali výlučne tabliet určených na prehltávanie a nie tabliet dispergovateľných vo vode (Rubenstein, Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design, 1990, dezintegračné látky sú uvedené na strane 312 a 314). Navyše sa nikdy nepredpokladalo, že by mohla hlina vyhovovať prísnejším požiadavkám na dispergovateľné tablety. Pri tabletách na prehltávanie je potrebné splniť len požiadavku, aby čas dezintegrácie vo vode bola kratší ako 15 minút a aby sa pri dezintegrácii vo vode vytvárali častice, ktoré prejdú sitom s veľkosťou otvorov 2,00 mm (British Pharmacopoeia test na tablety na prehltávanie). Taký dlhý čas dezintegráeíe a také veľké rozmery častíc sú úplne nevhodné pre dispergovateľnľú tabletu.Aj keď boli na tablety na prehltávanie navrhované napučiavacia hliny ako dezintegračné činidlá, neboli na tentoúčel považované za najvhodnejšie, pretože nemajú biely vzhľad, čo môže často ovplyvniť farbu tabliet, a pretože nie sú tak účinné ako iné dezintegračné čínidlá (Banker a Anderson - Theory and Practice of Industrial Pharmacy, strana 328, 1986 a Bhargava et al. - Drug Development and Industrial Pharmacy, 17 (15), 2093 - 2102, 1991). V skutočnosti je bentonit v Marshall and Rudnic, Modern Pharmaceutics (1991), str. 374 uvedený a charakterizovaný ako najmenej napučiavateľný z desiatich dezintegračných činidiel uvedených v zozname. V uvedených textových citáciách nie je zmienka o tom, akým spôsobom sa napučíavacia hlina zapracuje, to znamená, či intragranulárnou adiciou alebo adiciou extragranulárnou. V prvom prípade by mala byť hlina obsialmutá v zmesí, z ktorej sa vytvára granulát, v ďalšom prípade by mala byť hlina pridaná k vopred vytvorenému granulátu.V J. Pharm. Sci., 55, 1244 (1966), Waí et al. uvádzajú prehľad nasledujúcich článkov, ktoré sa týkajú napučiavacích hlin, ako je napríklad Veegum a bentonit, ako dezintegračných činidiel Waí et al., J. Pharm. Sci., 55, 1215(l 952) Firouzabadían et al., J. Am. Pharm. Assoc. Sci., 43,248 (l 954) Ward et al., Drug Cosmetic Ind., 91, 35,(l 962) Nair et al., J. Am. Pharm Assoc. Sci., 46, 131,(1957) a Patel et al., Indian J. Pharm. l 9,január 1957. Wai et al. potom porovnávajú tri stupne vyhodnotenia Veegum,tak pri extragranulárnej, ako i pri intragranulámej adícii a vyvodzujú, že hliny neboli dobrými dezintegračnými činidlami pri granulácii za mokra, t. j. pri intragranulámej adicii a ďalej pokračujú a odporúčajú extragranulámu adiciu. Ďalej, R. T. Vanderbilt a kol., výrobcovia Veegum,opisujú vo svojej publikácii Veegum - The Versatile Ingredient for Phamaceutical Formulations na strane 19 formuláciu tabliet, pri ktorej sa Veegum pridáva po granulácii (tableta č. 2). V publikácii nie je odkaz, ktorý by sa vzťahoval na formuláciu tablety, pri ktorej sa Veegum pridáva počas granulácie.V porovnaní s uvedenými odporúčaniami sme naopak zistili, že napučiavacia hlina, ako je napríklad Veegum,musí byť pridaná počas granulácíe, aby bola splnená norma British Pharmacopoeia (B. P.) pre dispergovateľné tablety(nateraz odhadované časy dispergácie 3 minúty alebo menej). Ak sa napučiavacia hlina pridá až po gianulácii, je čas dispergácie príliš dlhý a nesplňa požiadavky na uvedené normy.Pri použití Veegum a iných napučiavacích hlin opísaným spôsobom bolo možné pripraviť vo vode dispergovateľné tablety s obsahom rôznych terapeticky účinných aktívnych zlúčenín. Výsledná tablety sa dajú ľahko dispergovať vo vode za vzniku disperzie, ktorú môže pacient vypiť.Podstatou tohto vynálezu je vo vode díspergovateľná tableta, ktorá obsahuje 2 až 90 hmotnostných lamotrigínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a 0,25 až 40 hmotnostných farmaceutický prijateľnej napučiavacej hliny, prítomnej v granulách tablety.Tableta je dispergovateľná vo vode v priebehu 3 minút a vytvorí disperziu schopnú prejsť triediacim sitom s veľkosťou otvorov 710 m v súlade s testom pre dispergovateľné tablety, deñnovaným v British Pharmacopoeia, 1988,Zv. II, strana 895.Tento vynález obsahuje ďalej spôsob prípravy vo vode dispergovatcľnej tablety obsahujúcej 2 až 90 hmotnost SK 282072 B 6ných lamotrigínu alebo jeho soli a 0,25 až 40 hmotnostných farmaceutický prijateľnej napučiavacej hliny. Postup spočíva v tom, že sa lamotrigín uvedie do styku s napučiavacou hlinou a vznikne vo vode dispergovateľná tableta,dispergácia ktorej prebehne vo vode v priebehu 3 minút a poskytne disperziu, schopnú prejsť triedíacim sitom s velkosťou otvorov 710 m v súlade s testom pre dispergovateľné tablety, defmovaným v British Pharmacopoeia, 1988,Zv. II, strana 895, Prednostne zahrnuje tento postup nasledujúce stupnea) zmicšanie lamotrigínu v suchom jemnom stave s účinným množstvom fannaceuticky prijateľnej napučiavacej hliny, prípade za pridania jedného alebo viac iných farmaceutických nosičov alebo excipientov, b) pridanie farmaceutický prijateľnej kvapaliny v množstve postačujúcom na zvlhčenie suchej zmesi, c) granuláciu výslednej vlhkej zmesi za tvorby granúl, d) sušenie granúl a prípadne zmiešanie granúl s inými voliteľnými nosičmi alebo excipientmi, ako sú napríklad mazadlá, klmć prostriedky, aromatizačne činidlá a dezintegručné činidlá ae) lisovanie granúl do tabliet, ktoré sú dispergovatcľnć vo vode v priebehu 3 minút a poskytujú disperziu, ktorá, prejde triediacim sitom s veľkosťou otvorov 710 m, podľa definovaného testu British Pharmacopoeia pre dispergovateľnć tablety.Tablety podľa tohto vynálezu okrem toho, že sú rýchle dispergovateľné vo vode, majú ďalšie výhody v tom, že zodpovedajú testu British Phamiacopoeia (B.P.) na dispergovateľnosť tabliet vzhľadom na čas dispergácie a kvalitu disperzie (t. j, priechod sitom s veľkosťou otvorov 710 äm).as dispergácie tablety podľa tohto vynálezu je skôr kratší ako 2 minúty, dokonca kratší ako 1,50 minúty a najvýhodnejšie je kratší ako 1 minúta.Ďalšia výhoda tabliet podľa vynálezu spočíva v tom, že tablety majú kratší čas rozpúšťania, pretože sa vytvára pomeme jemná disperzia a tým sa liečivo absorbuje v krvnom riečišti oveľa rýchlejšie. Ďalej, rýchly čas dispergácie a pomerne jenmá disperzia s tabletami podľa tohto vynálezu sú takisto vhodné pre tablety, ktoré sa prehltavąjú. Takže tablety podľa tohto vynálezu môžu predstavovať jednak tablety na dispergovanie vo vode a jednak tiež tablety na priame prchltávanic. Tablety podľa vynálezu, ktoré sú určené na napučiavanie sú prednostne potiahnuté vrstvou na uľahčenie prehitania. Tieto potiahnuté tablety však majú zvýšený čas dispergácie až 5 minút, stanovenú v súlade s uvedeným B. P. testom.V jednom zvýhodných uskutočnení môže byť tableta potiahnutá povlakom. V texte uvedené odkazy na tablety podľa uvedeného wnálezu zahmujú jednak poťahované tablety, jednak tablety nepoťahovanć.Po prechode disperzie sitom s veľkosťou otvorov 710 m by tu v podstate nemal zostať žiaden zvyšok okrem zlomkov nerozpustenćho povlaku alebo vrstvy tablety na site, alebo priľnutej na spodnom povrchu disku, ak bol prípadne použitý disk a ak nejaký zvyšok zostane, mal by pozostávať z jemnej hmoty bez akéhokoľvek pevného nezvlhčeného jadraDistribúcia veľkosti častíc disperzie, obzvlášť ak je aktívnou zlúčeninou acyklovírus, sú uvedené v nasledujúcej tabuľke, s najvyššími hodnotami počítanými zľava dopraV 3.Účinnou látkou v tabletách podľa vynálezu je lamotrigín (EP 021 121 a 247 829)Lamotrigin je 3,5-dia 1 nino-6-(2,3-dichlorfenyl)-1,2,4-triazín. .le možné použiť tiež farmaceutický prijateľné soli,ktoré majú prijateľnú dispergovateľnosť vo vode. Takže napríklad, vhodnou soľou lamotrigínu je izotionátová solTermín napučiavacia hlina, ktorý sa tu používa, predstavuje vrstevnaté íly (ako sú napríklad smektity), pórovité vlaknitć ílovć minerály a syntetické ílovć materialy, ktoré majú štruktúmy vzťah k vrstevnatým hlinám a pórovite vláknité íly.Termín vrstevnatć íly, ktorý sa tu používa, predstavuje v podstate homogénne vrstevnaté íly a ich zmesi a interstratifikovanć alebo nnesné vrstevnaté íly. Homogćnne vrstevnatć íly zahmujú, čo do obsahu, smektickú skupinu,napríklad dioktahedrických a tríoktahedrických typov. Príkladmi dioktahedrických smektitov sú skupiny montmorilonit (montmorillonoidy), horčlkovć a iné (t. j. vápenatć) hlinité silikáty, ako je napríklad Veegum vo svojich rôznych druhoch, t. j. Veegum, Veegum HV, Veegum F a Veegum WG), almasilat, Fullerova hlinka (t. j. Surreyská jemnozmná), americka valchárska hlinka, bentonit, beidelit, cheto montmorilonit, Wyoming montmorilonit, Utah montmorilonit, Tatalia a Chambers montmorilonity a na železo bohaté smektity, ako je napríklad nontrit (t. j. Garfield nontrit) a železitć smektity.Príkladmi trioktahedrických smektitov (známe tiež ako saponity) sú anthragonit - Swinefordit, hektorit, stevensit.Príkladmi smektitov, ktoré obsahujú často menej bežné prvky, sú Volkhonsít, Medmontit, Saukonit, Ni-smektity a Va-smektity. Podobne ako montmorilonit môžu byť použité tiež príslušné smektity, ako napríklad vermikulity.Pod termínom interstratiíikované alebo zrnesné vstevnatć íly, ktorý sa tu používa, treba rozumieť íly, ktoré obsahujú rôzne vrstvy usporiadané v pravidelnej alebo nepravidelnej štruktúre. Najbežnejšie príklady takýchto ílov majú vo všeobecnosti dve zložky v podstate v rovnakých podieloch a dostali minerálne názvy, ako napríklad rektorit,(míca-smektit), hydrobiotit (biotit-verrnikulit), koresiten(chlorit-smektit), allettit (mastkový saponit). Nepravidelnejšie usporiadanie má illit-smektit, chlorit-smektit a kaolinit-smektit. Ďalšími prikladmi interstratiíikovaných ílov sú tosudit, tarasovit, allevardit, japonský bentonit (kysle í 1 y), AWAZU kyslý íl a kaolinit-smektit. Iné zmesné vrstevnatć íly môžu obsahovať jeden alebo viac z nasledovných minerálov klinchlor, chamosit, nimit, thuringit, sudoit a cinvaldit. Zmesné vrstevnaté smektity sú rovnako známe,t. j. vzájomne rozptýlenć montrnorilonitovć a beidellitovć vrstvy. Vrstvy zmesných vrstevnatých ílov môžu byť homogénne a nehomogćnne.Termín pórovite vláknite hliny predstavuje palygorskit a sepiolit, ako je napríklad attapulgit a americká valchárska hlina.Termín syntetické ílové materiály ako sa tu používa,predstavuje materiály, štruktúrou príbumć vrstevnatým ílom a pórovitým vláknitým ílom, ako je napríklad syntetický hektorit (Li - Mg - Na - silkát), napríklad laponit.Je treba zdôrazniť, že v rozsahu tohto vynálezu sú použiteľnć nasledujúce triedy ílov samotných alebo v kombi SK 282072 B 6nácii a v zmesových vrstevnatých lloch kaolinity, serpentinity, pyrofyíity, mastok, sľudy a krehké sľudy, chloríty,smektity a vermikulity, palygorskity a sepiolity. lné fylosilikáty (ílové minerály), ktoré môžu byť v tabletách podľa vynálezu použité, sú allofán a imogolit.Ďalej nasledujú odkazy na materiály, v ktorých sú opísané charakeristiky ílov uvedeného typu Chemistry of Clay and Clay Minerals. Vydané A. C. D. Newman. Mineralogical Society Monograph, č. 6, 1987, kapitola 1, S. W. Bailey, Summary of Recommendations of AIPEA Nomenclature Commitee, Clay Minerals 15, 85 - 93, a A Handbook of Determinative Methods in Mineralogy, 1987, kapitola 1, od P. L. Hall.Vhodnou napučiavacou hlinou je farmaceutický prijateľný kryštalieký minerálny íl, ktorý má mriežkovú štruktúru, ktora expanduje po hydratácii, prednostné farmaceuticky prijateľný smektit alebo attapulgitový il, predovšetkým montmorilonoid, nateraz prednostné lnontmorilonoid zvolený zo skupiny pozostávajúcej z montmorilonitu, saukonitu, venniculitu, bentonitu a hektoritu, ďalej výhodný Al-Mg-silikát a najvýhodnejší Veegum.Termín smektit, ktorý sa tu používa vo vzťahu k tabletám podľa tohto vynálezu, zahrnuje smektity, ktoré tu boli opísané a s odkazom na 0 Brian P. a Williamson C. J., v texte Clay and Clay Minerals, zväzok 38, č. 3, strana 322 326, 1990 a na ostatné odkazy týkajúce sa nomenklatúry ílov, ktoré boli uvedené.Termín horečnato-hlinité silikáty - Mg-Al-silikáty,ktorý tu bol použitý vo vzťahu k tabletám podľa tohto vynálezu, treba chápať tak, aby zahrňoval A 1-Mg silikáty, deñnované v British Pharmacopoeia, zväzok l, strana 27 - 28,a Mg-Al silikáty, deñnovanć v United States Pharmacopoeia, National Fonnulary XVI, strana 1943 - 1944, 1990. Prednostne je tento silikát vo forme mikroskopicky jemného prášku, ktorý má veľkosť častíc č. 325 US normy sitovej analýzy, viskozitu 250 cps ( 25 ) pre 5,5 (hmotn.) vodnú disperziu a potrebu kyseliny (objem v ml kyseliny chlorovodíkovej s nonnalitou 0,1 N potrebný na zníženie pH jedného gramu na 4) 6 - 8 takýto materiál je dostupný ako Veegum F (R. T. Vanderbilt Co., New York, N.Y.,U.S.A., l( and K-Greeff Chemicals Ltd., Croydon, Surrey CR 9 3 QL, England).Množstvo napučiavacej hliny použitej v tablete podľa tohto vynálezu závisí vo všeobecnosti od hmotnosti tablety. Iné praktické úvahy, ako je napríklad obmedzené prúdenie a podmienky lisovania môžu však viac-menej obmedziť percentuálnu hmotnosť hliny, ktorá môže byť zapracovaná do akejkoľvek danej hmotnosti tablety. Pri pokusech podľa vynálezu bolo použité až 40 hmotn. napučiavacej hliny na tabletu, ktorej celková hmotnost bola 1100 mg a získali sa jemné disperzie a rýchle časy dispergácíe.Takže, pre dispergovateľnú tabletu, obsahujúca lamotrigín, je výhodné, aby bolo prítomné intragranulárne množstvo napučiavacej hliny, ako napríklad kryštalického minerálneho ílu, napríklad horečnato-hlinitćho silikátu, v nasledovných všeobecných rozmedziach 0,25 až 60 hmotn.,výhodne 0,25 až 50 hmotn., výhodnejšie 0,5 až 50 hmotn., ešte výhodnejšie l až 50 hmotn., ešte výhodnejšie 1 až 40 hmotn., ešte výhodnejšie 2 až 20 hmotn.,ešte výhodnejšie 2,5 až 20 hmotn., ešte výhodnejšie 3 až 10 hmotn. a najvýhodnejšie 5 až 10 hmotn. a najžiadanejšie okolo 5 hmotn.Tablety podľa vynálezu obsahujú výhodne 2,5 až 500 mg, prednostne 5 až 250 mg larnotrigínu, počítané ako báza lamotrigínu. Tieto jednotkové dávky obsahujú výhodne 5 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg a 250 mg, počitané ako báza. Pri tabletách s celkovouhmotnosťou približne 55 až 65 mg, obsahujúcich okolo 5 mg lamotrigínu, je výhodné, aby bola prítomná napučiavacia hlina, t. j. Veegum F v množstve 2 až 4 mg, prednosme okolo 3 mg. Obdobne platí pre tabletu, ktorá má hmotnosť približne 220 mg až 350 mg a obsahuje okolo 80 až 120 mg, výhodne 100 mg lamotrígínu, aby bola prítomná napučiavacia hlina, t. j. Veegum F v rrmožstve 5 až 20 mg,prednostné okolo 12 mg.Keď bola v tabletáeh podľa vynálezu prítomná aktívna zlúčenina v množstve najmenej 60 hmotn., bolo prekvapujúco zistené, že čas dispergovania zostáva v podstate konštantný v celom rozsahu tvrdosti tabliet. Je to významne výhodná kontrola kvality, pretože v priemyselnej výrobe je podstatné, aby bola udržiavaná konštaníná tvrdosť tablety. Tablety podľa tohto vynálezu teda môžu byť vyrábané s dostatočnou tvrdosťou a drobívosťou, takže môžu byť ľahko poťahovanć. Je žiaduce, aby tableta podľa tohto vynálezu mala drobivosť približne 2 alebo menej, výhodne 0,5 alebo menej.Na základe pokusov, ktoré boli uskutočnené, sa zistilo,že okrem množstva napučiavacej hliny, prítomnej v granulách tabliet, môže byť ďalšie množstvo tejto napučiavacej hliny prítomné vnútri granúl, Veľmi nízke intra-granulárne množstvo, napríklad 1 hmotn. alebo menej, má na následok, že vyššie extragranuláme množstvo, napríklad okolo 10 hmotn. alebo viac, môže znížiť čas dispergáci, ale vo všeobecnosti má extragranulámy prídavok malý alebo žiaden vplyv na čas dispergácie. Maximálne percento hliny,prítomnej v granulách a pripadne vnútri granúl, môže byť limitované ostatnými praktickými okolnosťami, ako napríklad obmedzeným prúdením a podmienkami lisovaniaĎalšie činidlá, ktoré sú vhodné na zapracovanie do tabliet podľa vynálezu sú nasledovnéa) Spojidlá a adhezíva pri fonnulácíách tablety s acyklovirom na zistilo, že ak je V granulách prítomné dostatočné množstvo napučiavacej hliny, ako napríklad Veegum F, nie sú potrebné zvláštne spojidlá (t. j. hlina pôsobí súčasne ako spojidla). Výhodná je však prítomnosť zvláštneho spojidla v dostatočnom množstve preto, aby bola zaistené uspokojivá tvrdosť, tableta uspokojivej charakteristiky dispergácie. Množstvo spojidla sa mení v závislosti od celkovej formulácie tablety a dmhu spojidla, ktoré sa použije, ale všeobecné funkčné limity pre väčšinu tabliet podľa vynálezu sú 0 až 25 hmotn. Na vnesenie do tablety podľa vynálezu sú vhodné nasledovné spojidlá a ich množstvá. Koncentrácia spojidla v granulačnej kvapalíne ( hmotn./obj.) je daná ( hmotn. v tablete sa budú meniť podľa objemu použitého granulačného roztoku, aby vznikla uspokojivá tableta). Príklady spojidiel arabská guma 0 až 25 hmotn/obj., výhodne l až 5 hmotrL/obj., algínová kyselina 0 až 20,0 hmotn./obj., výhodne 1 až 5 hmotn/obj., polyvinylpynolidon (povidon) 0 až 15,0 hmotn/obj., výhodne 0,5 až 5 hmotn/obj., želatína 0 až 20 hmotn./obj., výhodne 1 až 5,0 hmotn./obj., sacharóza O až 70 hmotn./obj., výhodne 2,0 až 20,0 hmom/obj. škrobovć prírodné lepidlo 0 až 10,0 hmotn/obj., výhodne 0,5 až 5,0 hmotn./obj., škrobová pasta 0 až 10,0 hmotn./obj., výhodne 5,0 až 10,0 hmotIL/obj., vopred želatinizovaný škrob 0 až 10 hmotn/obj., výhodne 5 až 10 hmotn./obj., alginát sodný 0 až 5,0 hmotn./obj., výhodne 1,0 až 3,0 hmotn./obj.,sorbitol 0 až 10,0 hmotnJobj., výhodne 3,0 až 10 hmotrL/obj., tragacanth 0 až 20 hmotnjobj., výhodne 5,0 až 10,0 hmotn/obj., glukóza 0 až 50 hmotn/obj., výhodne 5 až 25 hmotrL/obj., hydroxypropylmetylcelulózab) Dezíntegačné čínidla Tablety podľa tohto vynálezu môžu byť formulované bez prítomnosti zvláštnych dezintegračných činidiel i ked ich vnesenie môže byť výhodné na ich dezintegráciu vo vode, ako prldavok doplňujúci disperziu, vzniknutú pôsobením hliny, ako bolo uvedené. Príklady vhodných dezintegračných činidiel, ktoré môžu byť optimálne vnesenć do tablety podľa tohto vynalezu, sú nasledujúce mikrokryštalická celulóza (t. j. Avicel R), 0 až 30 hmotn., výhodne 5 až 10 hmotn., Na-karboxymetylcelulóza (t. j. Nymcel R), 0 až 5 hmom., výhodne l až 2 hmotn., Ca karboxymetylcelulóza 0 až 20 hmotn., výhodne l až 5 hmotn., modifrkovaná celulózová guma (t. j. Ac-Dí Sol R) 0 až 10 hmotn., výhodne 1 až 5 hmotn., priečne reťazený povidon 0 až 10 hmotn., výhodne 2 až 6 hmotn., kyselina alginová a algináty 0 až 10 hmotn., výhodne 2 až 5 hmotn.,vopred želatinizovaný škrob O až 10 hmotn., výhodne 0,5 až 5 hmotn., škrobový glykolát sodný (t. j. Explotab R, Primojel R) 0 až 10 hmotn., výhodne 0,5 až 5 hmotn., modiñkovaný obilný škrob (L j. škrob IOO R) 0 až 20 hmotn., výhodne l až 10 hmotn., škrob (t. j. škrob zemiakový/kukuričný) 0 až 15 hmom., výhodne 0,2 až 10 hmotn., ionexová živica ako napríklad polacrln draselný (Amberlit IRP-88) až 5 hmotn., výhodne 0,5 až 2,0 hmotn.Pri práci s lamotrigínom sa dokázalo, že ak sa použijeLHPC, môže sa získať vhodná disperzia bez toho, aby bolo potrebné použiť zvláštne zmáčacie činidlá/povrchovo aktívne látky. c) Plnidlá Tieto slúžia na zvýšenie objemu tablety na vhodnú veľkost a napomáhajú zlisovateľnosti, obzvlášť pri tabletách s nižším dávkovaním. Množstvo plnidla závisí od jeho druhu, od rozmeru tablety a od množstva aktívnej zlúčeniny. Ak je koncentrácia aktívnej zlúčeniny nižšia ako 60 hmotn., výhodnejšie 45 hmotn. a najvýhodnejšie pod 30 hmotn., je výhodné, aby sa použilo anorganické,vo vode nerozpustné plnidlo. Príklady vo vode nerozpustných plnidiel, (ktoré môžu byť použité vo všeobecných množstvách 0 až 95 hmotn.) sú nasledujúce rozpustná laktóza, zlisovateľný cukor, sacharóza, dextróza, manitol,chlorid sodný, sorbitol, xylitol, chlorid sodný F. Príklady vo vode nerozpustných plnidiel (ktoré môžu byť použité vo všeobecných množstvách 0 až 93 hmotn.) sú nasledujúce uhličitan vápenatý, uhličitan horečnatý, fosforečnan vápenatý (t. j. di- a trifosforečnan vápenatý), síran vapenatý,kaolín, mikrokxyštalieka celulóza, prášková celulóza, vopred želatinizovaný škrob 5 až 75 hmom., škrob, síran bámatý, kremičitan horečnatý, hydroxid hlinitý.Zavedenie plnidla zápome ovplyvní teplotu roztoku vo vode, napríklad manitol, sorbítol a xylitol poskytujú table ty, ktoré okrem toho, že sú vo vode dispergovateľnć, sú vhodné predovšetkým na žuvanie v ústach, rozpúšťanie týchto prípravkov v slinách spôsobuje chladný, príjemný pocit.d) Mazadlá Všeobecne sa mastivá. používajú v čo najmenšom množstve. Príklady mazív s percentuálnou hmotnosťou, ktoré sú vhodné pre tabletu sú nasledujúce stearáty(t, j. horečnaté alebo vápenaté stearáty) 0,2 až 5 hmotn.,výhodne 0,25 až l hmotn., talek 0,19 až 5 hmotn., výhodne 1 až 2 hmotn., polyetylénglykol 0,19 až 5 hmotn., výhodne 2 až 5 hmotn., kvapalný pamñn 0,18 až 5 hmotn., výhodne 2 až 5 hmotn., laurylsulfát sodný 0,19 až 5 hmotn., výhodne 0,5 až 2 hmotn., laurylsulfát horečnatý 0,12 až 5 hmotn., výhodne 1 až 2 hmotn., koloidný oxid kremičitý 0,1 až 5 hmotn., výhodne 0,1 až l hmotn., palmítostearáx 0,01 až 5 hmotn.,výhodne 1 až 3 hmotn., kyseliny stearová 0,0 l až 5 hmotn., výhodne 1 až 3 hmotn., stearát zinočnatý 0,0 l až 2 hmotn., výhodne 0,5 až 1,5 hmotn., hydrogenovaný rastlinný olej 0,5 až 5 hmotn., výhodne l až 3 hmotn. Vhodnejšía nižšia hodnota je 0,25 .e) Zmáčacie činidlá/povrcbovo aktívne látky príklady s uvedením vhodných množstiev sú uvedené ďalej dodecylsulfát sodný 0 až 10 hmotn., výhodne 0,5 až 2 hmotn.,laurylsulfát sodný 0 až 10 hmotn., výhodne 0,1 až 3 hmotn., polyetylensorbítan estery masmej kyseliny (Tweens) 0 až 3 hmotn., výhodne 0,05 až 1,0 hmotn., polyoxyetylénstearáty 0 až 2 hmotn., výhodne 0,05 až 1,0 hmotn., sorbitan estery mastnej kyseliny (Spans) 0 až 3 hmotn., výhodne 0,05 až 1,0 hmotn.f) Klzné činidlá napríklad mastok 0 až 5 hmotn., výhodne 1 až 2 hmotn., škrob 0 až 15 hmotn., výhodne 2 až 10 hmotn., stearát horečnatý až 5 hmotn., výhodne 0 až 2 hmotn., deriváty oxidu kremičitého všeobecne 0 až 1 hmotn., výhodne 0,2 až 0,5 hmotn., ako napríklad koloidný oxid kremičitý (t. j. Aerosil) 0 až 0-5 hmotn.,výhodne 0,25 až 3 hmotn., pyrogénny oxid kremičitý 0 až 2 hmotn., výhodne 0,25 až l hmotn., silikoaluminát sodný - hydrat 0 až 2 hmotn., výhodne 0,5 až l hmotn., koloidný oxid kremičitý 0 až 0,5 hmotn.g) Aromatizačnć činidlá používajú sa napríklad v približných množstvách 0 až 5 hmotn., výhodne 0,25 až 2 hmom., pomaranč, Cherry, jahody, maliny, kyslć víno a pašijné ovocie.h) Prisladzovacíe činidlá napríklad sacharin sodný 0 až lO hmotn., výhodne 0,5 až 5 hmotn., aspanam 0 až 10 hmotn., výhodne 0,25 až 5 hmotn., cukrárenský cukor 0 až 30 hmotn., výhodne 5 až 20 hmotn., sorbitol 25 až 90 hmotn., výhodne 0,5 až 10 hmom., sacharóza 0 až 85 hmotn., výhodne 0,5 až 20 hmotn.,xylitol 0 až 20 hmotn., výhodne 0,5 až 10 hmotn.Tieto materiály môžu byť zapracované v príslušných stupňoch výrobného procesu spolu s akýmikoľvek inými činidlami (farbivami).Na základe skúseností a princípov tu uvedených ilustrujú nasledovné všeobecné fonnulácie tablety podľa vynálezu a odbomlk, ktorý dostane tieto informácie a principy, bude schopný uskutočniť špecifické formulácie tabliet v súlade s týmto vynálezom.

MPK / Značky

MPK: A61K 47/02, A61K 9/20, A61K 33/06, A61K 31/52

Značky: spôsob, dispergovateľná, lamotrigínu, přípravy, tableta, obsahom

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/10-282072-tableta-s-obsahom-lamotriginu-dispergovatelna-vo-vode-a-sposob-jej-pripravy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Tableta s obsahom lamotrigínu dispergovateľná vo vode a spôsob jej prípravy</a>

Podobne patenty