Deriváty piperidínu a piperazínu, spôsob ich výroby, farmaceutický prípravok na ich báze a ich použitie

Je ešte 2 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Sú opísané deriváty piperidínu a piperazínu, ktoré zahŕňajú aj fyziologicky vhodné soli a majú štruktúru zodpovedajúcu všeobecnému vzorcu (I), kde Ind je indol-3-yl, ktorý je nesubstituovaný alebo mono- alebo disubstituovaný OH, OA, CN skupinou, halogénom, COR2 alebo CH2R2 skupinou
R1 je benzofuran-5-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, chroman-6-yl, chroman-4-on-6-yl, 3-chromen-6-yl alebo chromen-4-on-6-yl, z ktorých každý je nesubstituovaný alebo monosubstituovaný skupinou CN, CH2OH, CH2OA alebo COR2
Q je CmH2m
Z je N alebo CR3
A je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka
halogénom je fluór, chlór, bróm alebo jód
R2 je OH, OA, NH2, NHA alebo NA2
R3 je H, OH alebo OA
a m je 2, 3 alebo 4. Ďalej je opísaný spôsob ich výroby, farmaceutické prípravky s ich obsahom a ich použitie ako anxiolytík, antidepresív, antipsychotík, neuroleptík a antihypertoník.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka derivátov piperidinu a piperazínu, spôsobu ich výroby, farmaceutických prípravkov na ich báze,ako tiež použitia týchto derivátov na výrobu liečiv.Zlúčenínám podľa vynálezu sa najviac približujú zlúčeniny opísané v DE 4127849. Na rozdiel od zlúčenín podľa vynálezu, ktoré obsahujú chrománovy systém, obsahujú tieto známe zlúčeniny benzodioxánový systém.Úlohou vynálezu bolo vyvinúť nové zlúčeniny, ktoré by bolo možné využiť pri výrobe liečiv.Predmetom vynálezu sú deriváty piperidlnu a piperazínu všeobecného vzorca (l)1 nd predstavuje indol-3-ylový zvyšok, ktorý je nesubstituovaný alebo mono- alebo disubstituovaný hydroxyskupinou,skupinou OA, kyanoskupinou, halogénom alebo skupinou cca alebo CHZRZR predstavuje benzofman-S-ylový, 2,3-dihydrobenzofuran-S-ylový, chroman-6-ylový, chroman-4-on-6-ylový, 3-chromen-6-ylový alebo chromen-4-on-6-ylový zvyšok,pričom každý z týchto zvyškov je nesubstituovaný alebo monosubstituovaný kyanoskupinou, hydroxymetylskupinou alebo skupinou CHzOA alebo CORZQ predstavuje skupinu vzorca CmHzmZ predstavuje atóm dusíka alebo skupinu vzorca CRJA predstavuje alkylskupinu s l až 6 atómami uhlíka halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jódR 2 predstavuje hydroxyskupinu, skupinu OA, arninoskupinu alebo skupinu NHA alebo NAIR 3 predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo skupinu OA am predstavuje číslo 2, 3 alebo 4 ako tiež ich fyziologicky vhodné soli.Teraz sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky vhodné adičnć soli s kyselinami majú cenne farmakologické vlastnosti. Tieto zlúčeniny majú najmä účinnosť na centrálny nervový systém, predovšetkým 5 HTlA-agonistické účinky a účinky tlmiace reuptake 5 HT. Výsledky S-HTIA-agonistického účinku a inhibície reuptake 5-HT pre niekoľko reprezentatívnych zlúčenín podľa vynálezu sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.Výsledky uvedené v tabuľke dokladajú použiteľnosť zlúčenín podľa vynálezu ako antidepresíva a/alebo anxiolytika.Ako je zrejmé z uvedenej farmakologickej správy, majú zlúčeniny podľa vynálezu obsahujúce chroman-6-ylovú štruktťuu pri skúške SHTM hodnotu 2 alebo 0,2 nmol, čo je hodnota podstame priaznivejšia v porovnaní s hodnotou 40 nmol zistenou pri 6-4-(5-ohlórlndol-3-yl)butyl)piperazíno-l,4-benzodioxáne, čo je zlúčenina uvedená na str. 8,riadku 12 DE 4127849.Zlúčeníny podľa vynálezu ďalej majú serotoninagonistické a -antagonistické vlastnosti. Tlmia väzbu tritiovaných serotoninových ligandov na hippokampálne receptory(Cossery et al., European J. Pharmacol. 140 (1987), 143 až 155). Ďalej vyvolávajú zmeny akumulácie DOPA v striate a akumulácie 5-HTP v N. raphe (Seyñlet et al., European 3. Pharrnacol. 160 (1989), 31 až 41). Ďalej tiež majú analgetickć účinky a znižujú krvný tlak tak napríklad po perorálnej aplikácii bdiacim, spontarme hypertonickým potkanom so uvedeným katćtrom, vyvolávajú priamo merateľný pokles krvného tlaku (Stamm SHR/Okamoto /NIH-MOCHB-Kisslegg metódu porovnaj Weeks and Jones,Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 104 (1960), 646 až 648). Tiež sú vhodné na profylaxiu a potlačanie následkov cerebrálnych infarktových príhod (Apoplexía cerebri), ako je mozgová mŕtvica a cerebrálna ischémia.Zlúčeníny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky vhodné adičnć soli s kyselinami sa preto môžu používať ako účinné líečivovć zložky pre anxiolytikà, antidepresíva,antipsychotíká, neuroleptíka a/alebo antihypertouiká a tiež ako medziprodukty na výrobu iných účinných zložiek liečiv.Symbol A predstavuje alkylskupinu s l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, najmä l alebo 2 atómami uhlíka, prednostne metylskupinu a ďalej tiež etylskupinu, n-propylskupinu, izopropylskupinu, n-butylskupínu, sek.butylskupinu alebo terebutylskupinu. Označenie O prednostne predstavuje metoxyskupinu a ďalej tiež etoxyskupínu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, sek. butoxyskupinu alebo terc.butoxyskupinu. Označenie NHA prednostne predstavuje metylamínoskupinu a ďalej tiež etylaminoskupínu,izopropylaminoskupínu, n-butylaminoskupinu, izobutylaminoskupinu, sekbutylaminoskupinu alebo terc.butylaminoskupinu. Omačenie NAJ predstavuje prednostne dimetylamínoskupinu a ďalej tiež N-etyl-N-metylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, di-n-propylaminoskupinu,díizopropylarninoskupínu alebo di-n-butylaminoskupinu.Zvyšok Ind predstavuje indol-3-ylový zvyšok, ktorý je nesubstituovaný alebo jedenkrát, alebo dvakrát substituovany niektorým z uvedených zvyškov. Prednostná substituenty sú urniestenć v polohe 5 a ďalej tiež v polohe 4, 6 alebo 7. Ďalej je tiež možná substitúcia v polohe l alebo 2. Prednostnými substituentmi indol-S-ylového zvyšku sú hydroxyskupina, skupina OA, kyanoskupina, karbamoylskupina, hydroxymetylskupina, ale tiež karboxyskupina,Íluór, chlór, bróm alebo jód, aminometylskupina alebo sku SK 281793 B 6pina vzorca CONHA alebo CONAz, kde A prednostné predstavuje metylskupinu alebo etylskupinu.Zvyšok R prednostne predstavuje benzofuran-S-ylový,ZJ-dihydrobenzofurán-S-ylový, chromán-ó-ylový alebo chromén-4-on-6-ylový zvyšok, ktorý je nesubstituovaný alebo raz substituovaný hydroxyrnetylskupinou, karbamoylskupinou alebo skupinou vzorca -COZA alebo -C 02 NHA.Q prednostné predstavuje skupinu vzorca -(CH 1)4- alebo tiež -(CHz)z-, alebo -(CH 1)3-, zatiaľ čo Z prednostné predstavuje skupinu vzorca -N-, -C(OH)- alebo -CH-.V dôsledku toho sú predmetom vynálezu najmä také zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých má prinajmenšom jeden z uvedených zvyškov uvedený význam osobitne potom uvedený prednostný význam. Niekoľko prednostných skupín týchto zlúčenín je možné charakterizovať nasledujúcími čiastkovými vzorcami (la) až (Ig), ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I), a v ktorých majú bližšie neoznačenć zvyšky a parametre význam uvedený pri všeobecnom vzorci (l), pričom však vo všeobecnom vzorci(Ia) Ind predstavuje indol-3-ylový zvyšok, ktorý je substituovaný v polohe 5 hydroxyskupinou alebo skupinou vzorca OA(Ib) Ind predstavuje indol-3-ylový zvyšok, ktorý je substituovaný v polohe 5 karbamoylskupinou alebo kyanoskupinou(Ic) Z predstavuje atóm dusíka a R predstavuje prípadne substituovaný benzoftrrún-S-ylový zvyšok(Id) Z predstavuje skupinu vzorca -C(OH)- a R predstavuje prípadne substituovaný benzofurán-S-ylový zvyšok(Ie) Z predstavuje atóm dusíka a R predstavuje 2,3-dihydrobenzofurán-S-ylový zvyšok(It) Z predstavuje atóm dusíka a R predstavuje chroman-ó-ylový zvyšok a(lg) Z predstavuje atóm dusíka a R predstavuje chromén-4-on-6-ylový zvyšok.Obzvlášma prednosť sa venuje zlúčenínám čiastkových vzorcov (Ih), ako í (lah) až (Igh), ktoré zodpovedajú čiastkovým vzorcom (I) a (la) až (lg), pričom však prídavné Q predstavuje skupinu vzorca -(CH)4-.Predmetom vynálezu je tiež spôsob výroby indolových derivátov všeobecného vzorca (l), ako i ich solí, ktorého podstata spočíva vtom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)X predstavuje chlór, brórn, jód, hydroxyskupinu alebo reaktívne funkčne obmenenú hydroxyskupinu alnd a Q majú uvedený význam, nechá reagovať so zlúčenínou všeobecného vzorca (Ill)X 2 a X 3 sú rovnaké alebo rozdielne, pričom v prípade, že X predstavuje aminoskupinu, znamená každý z týchto symbolov skupinu X a inak obidva tieto symboly dohromady predstavujú iníinoskupinu aZ a R 1 majú uvedený výmam, alebo že sa na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde Z predstavuje atóm dusíka, zlúčenina všeobecného vzorcaInd-Q-N(CH 2-CH 2-X)2 (IV), kde X, Q a Ind majú uvedený význam, nechá reagovať so zlúčenínou všeobecného vzorca (V)kde R má uvedený význam, alebo že sa na zlúčeninu, ktorá inak zodpovedá všeobecnému vzorcu (l), ale miesto jedného alebo viacerých atómov vodíka obsahuje jednu alebo viaceré redukovateľné skupiny a/alebo jednu, alebo viaceré prídavné väzby uhlík-uhlík a/alebo uhlík-dusík, pôsobí redakčným činidlom, alebo že sa na zlúčeninu, ktorá inak zodpovedá všeobecnému vzorcu (l), ale miesto jedného alebo viacerých atómov vodíka obsahuje jednu alebo viaceré solvolyzovateľné skupiny, pôsobí solvolytickým činidlom, a/alebo že sa prípadne skupina vzorca OA štiepi za vzniku hydroxyskupiny a/alebo že sa skupina Ind a/alebo skupina R premení na inú skupinu Ind a/alebo R, a/alebo že sa získaná báza alebo kyselina všeobecného vzorca (l) premení pôsobením kyseliny alebo bázy na niektorú zo svojich solí.Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) sa všeobecne pripravujú niektorou zo známych metód, ktoré sú opísané v literatúre (napriklad v štandardných publikáciách, ako je Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart Organic Reactions, John Wiley Sons, Inc., New York DE-OS 41 01 686) a to v reakčných podmienkach, ktoré sú pre tieto reakcie známe a vhodné, pričom sa môžu používať tiež známe, tu bližšie neuvedené varianty.Východiskové látky pre nárokovaný postup je prípadne možne tiež vyrábať in situ tak, že sa neizolujú z reakčnej zmesi, ale sa priamo nechávajú ďalej reagovať na zlúčeniny všeobecného vzorca (l).V zlúčeninách všeobecného vzorca (II) X 1 predstavuje prednostné skupinu X a v dôsledku toho v zlúčeninách všeobecného vzorca (III) predstavujú symboly X 2 a X 3 prednostne dohromady iminoskupinu (NH). Zvyšok X prednostne predstavuje chlór alebo bróm, ale ďalej tiež môže predstavovať jód, hydroxyskupinu alebo reaktívne funkčne obmenenú hydroxyskupinu, najmä alkylsulfonyloxyskupinu s l až 6 atómami uhlíka (napríklad metánsulfonyloxyskupinu) alebo arylsuífonyloxyskupinu so 6 až l 0 atómami uhlíka (napríklad benzénsulfonyloxyskupinu, p-toluénsulfonyloxyskupinu alebo l- alebo Z-nañalénsulfonyloxyskupinu).Indolové deriváty všeobecného vzorca (I) sa teda môžu pripravovať najmä reakciou zlúčením všeobecného vzorca Ind-Q-Cl alebo Ind-Q-Br s derivátmi piperidínu alebo piperazínu všeobecného vzorca (III), kde X 2 a X 3 dohromady predstavujú iminoskupinu (tieto zlúčeniny sú ďalej označované ako zlúčeniny všeobecného vzorca (IíIa.Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a najmä (III) sú sčasti známe. Tie z nich, ktoré známe nie sú, je možné ľahko získať postupmi, ktoré sú analogické postupom vedúcim k známym zlúčeninám.Primárne alkoholy všeobecného vzorca Ind-Q-OH je napríklad možné pripraviť redukciou zodpovedajúcich karboxylových kyselín alebo ich esterov. Pôsobenírn tionylchloridu, bromovodíka, bromídu fosforitého alebo podobných halogénovaríých zlúčenín je možné získať zodpovedajúce halogenídy všeobecného vzorca Ind-Q-Hal, kde Hal znamená halogén, t. j. tluór, chlór, bróm alebo jód. Zodpovedajúce sulfonyloxyzlúčeniny je možné získať z alkoholov všeobecného vzorca lnd-Q-OH reakciou so zodpovedajúcimi chloridmi sulfónových kyselín.Jódované zlúčeniny všeobecného vzorca lnd-Q-l je napríklad možné získať pôsobením jodidu draselného na príslušné estery p-toluénsulfónovej kyseliny. Amíny všeobecného vzorca Ind-Q-NHZ je napríklad možné získať z halogenidov pomocou draselnej soli ñalimidu alebo redukciou zodpovedajúcich nitrilov.Piperazínové deriváty všeobecného vzorca (IIIa) sú prevažne známe a je napríklad možné ich získať reakciou bis(2-chlóretyl)arnínu alebo bis(2-chl 6 retyl)amóniumchlorídu s S-aminobenzofuránom, 2,3-dihydro-5-a.rninobenzofuránom, ő-aminochrománom alebo 6-aminochrómom-4-onom, alebo zodpovedajúcim spôsobom substiuovaným derívátom uvedených zlúčenín. Zlúčeniny všeobecného vzorca (Ill), (v ktorých X 2 a X 3 predstavuje vždy zvyšok X) je napríklad možné získať redukciou diesterov všeobecného vzorca alkylOoC-CHz-ZR-CHgCOOalkyl, za vzniku zlúčenín vzorca HOCHZ-CHTZRĚCHTCHZOH (zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorých X 2 a X 3 predstavuje vždy hydroxyskupínu) a prípadne nasledujúcou reakciou s tionylchloridom alebo bromidom fosforitým.Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (II) a (III) prebieha metódami, ktoré sú známe z literatúry pre alkylácíu amínov. Zložky sa môžu spolu roztaviť v neprítomnosti rozpúšťadla, prípadne v uzavretej rúrke alebo autokláve. Reakciu týchto zlúčenín je však tiež možné vykonávať v prítomnosti inermćho rozpúšťadla. Ako rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhľovodíky, ako je bcnzén, toluén, xylćn ketóny, ako je acetón alebo butánon alkoholy, ako je metanol, etanol, ízopropylalkohol alebo n-butanol étery, ako je tetrahydrofurán (TI-IF) alebo dioxán arnidy, ako je dimetylforrnarnid (DMF) alebo N-metylpyrolidón nitrily, ako je acetonitríl a prípadne tiež vząiomné zmesi týchto rozpúšťadiel alebo ich zmesi s vodou. Výhodná môže byť tiež prísada činidla viažuceho kyseliny, napríklad hydroxidu,uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemin, alebo iné soli slabej kyseliny s kovom alkalického kovu alebo kovom alkalických zemin,prednosti-ie draslíkom, sodíkom alebo vápnikom, alebo prísada organickej bázy, ako je trietylamín, dimetylanilín, pyridín alebo chinolln. Miesto takej prísady sa tiež môže použiť nadbytok amínovej zložky všeobecného vzorca Ind-Q-NHZ alebo derivát piperidínu alebo piperazínu. Podľa použitých podmienok leží reakčný čas v rozmedzí od niekoľkých minút do 14 dní a reakčná teplota leží v rozmedzí od asi 0 do 150 °C, pričom obyčajne sa pracuje pri teplote v rozmedzí od 20 do 130 °C.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je tiež možné získať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca Ind-Q-N(CH 2-Cí-í 2-X)2, L j. zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), so zlúčeninou všeobecného vzorca R-NH 2 (V).Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sú väčšinou známe tie z nich, ktoré známe nie sú, je možné ľahko pripraviť postupmi, ktoré sú analogické postupom vedúcim k známym zlúčenínám. Je napríklad možné ich pripraviť z východiskových, zodpovedajúcim spôsobom substituovaných nitrozlúčenín redukciou na arníny všeobecného vzorca (V). Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) je možné vyrobiť reakciou halogenidov všeobecného vzorca lnd-Q-Cl, lnd-Q-Br alebo lnd-Q-I so sekundámymi aminmi všeobecného vzorca HN(CH-CH-X)2.Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (IV) a (V) prebieha spôsobmi, ktoré sú známe z literatúry pre alkylaciu amínov a ktoré už boli uvedené.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je tiež možné získať tak, že sa na prekurzor, ktorý miesto atómov vodlka obsahuje jednu alebo viaceré redukovateľné skupiny a/alebo jednu alebo viaceré prídavné väzby uhlík-uhlík a/alebo uh lík-dusík, pôsobí redukčným činídlom, prednostne pri teplote v rozmedzí od - 80 do 250 °C, v prítomnosti aspoň jedného inertného rozpúšťadla.Ako redukovateľné (vodíkom nahraditeľnć) skupiny je najmä možné uviesť atóm kyslíka v karbonylovej skupine,hydroxyskupine, arylsulfonyloxyskupíne (napriklad p-toluénsulfonyloxyskupine), N-benzénsulfonyloxyskupine, N-benzylskupinu alebo O-benzylskupinu.Na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je v podstate možné redukciou premieňať zlúčeniny, ktoré obsahujú len jednu z uvedených skupin alebo prídavných väzieb, alebo zlúčeniny, ktoré obsahujú dve alebo viac takých skupín alebo prídavných väzieb. Pritom môže dôjsť tiež k redukcii substituentov v skupine lnd, prítomných vo východiskovej zlúčenine. Pri redukcii sa prednostné používa vodík v stave zrodu alebo komplexné hydridy kovov, alebo sa redukcia uskutočňuje postupom podľa Wolff-Kiüiera alebo pri použití plynového vodíka v prítomnosti katalyzátorov na báze prechodového kovu.Prednostná východiskové látky na redukciu majú zloženie, kwré sa dá vyjadriť všeobecným vzorcom (VI)lnd predstavuje zvyšok lnd, ktorý je prípadne v polohe l prídavne substituovaný arylsulfonylskupinou alebo alkoxykarbonylskupinouL predstavuje zvyšok Q alebo reťazec zodpovedajúci zvyšku Q, V ktorom však je jedna alebo viac skupín vzorca-CHz- nahradená skupinou alebo skupinami vzorca -COa/alebo jeden alebo viac atómov vodika je nahradený jednou alebo viacerými hydroxyskupinami alebo dvojnou väzbou aR má uvedený význam, pričom však súčasne lnd nepredstavuje zvyšok lnd a L zvyšok Q.V zlúěeninách všeobecného vzorca (VI) predstavuje zvyšok L prednostné zvyšok vzorca -c 0-(cH,),,-c 0- t. j.-COCO-, -C 0 Cl-í 2 CO-, -CO-(CHzh-CO- a -CO-(CH 2)3 CO-,-(CH 2),-C 0- t. j. -CH 2 CO-, -CH 2 CH 2 CO-, -(CH 2)3 COalebo -(CH)4 CO-, ďalej napríklad -COCHzCHp,-C 0(CH,)3-, -CH 2 COCH 2 CH 2- alebo -CHZCHZCOCHT, Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) je napríklad možne pripraviť reakciou 4-R 1-piperazínu alebo -piperidínu so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)Inď-L-X (vu), kde R 1, lnd, L a X 1 majú uvedený význam, v podmienkach,ktoré sú uvedené, v súvislosti s reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (Il) so zlúčeninou všeobecného vzorcaKeď sa ako redukčné činidlo používa vodík v stave zrodu, môže sa tento vodík vyrobiť napríklad pôsobením kovov na slabé kyseliny alebo bázy. Tak napríklad sa na tento účel môže použiť zmes zinka a hydroxidu alkalického kovu alebo železo a kyselina octová. Vhodné je tiež použitie sodíka alebo iného alkalického kovu rozpúšťttjúceho sa v alkohole, ako je etanol, ízopropylalkohol, butanol, amylalkohol alebo izoamylalkohol, alebo fenole. Ďalej sa tiež môže použiť zliatina hliníka a nikla vo vodno-alkalickom roztoku, prípadne za prísady etanolu. Na výrobu vodíka v stave zrodu sa tiež hodí sodíkový alebo hliníkový amalgám vo vodno-alkoholickom alebo vodnom roztoku. Reakcia satiež môže vykonávať v heterogénnej fáze a v tom pripade sa používa vodná fáza a benzénová alebo toluénová fáza.Ako redukčné činidlá sa ďalej môžu výhodne používať komplexné hydridy kovov, ako je lítiumalumíniurrlhydrid,tetrahydroboritan sodný, diizobutylalumíniumhydrid alebo hydrid vzorca NaAl(OCH 2 CHzOCH 3)zH 1, ako i diborán,ked je to žiaduce, v prídavku katalyzátorov, ako je fluorid boritý, chlorid hlinitý alebo bromid lítny. Ako rozpúšťadlá pre túto reakciu sú vhodné najmä étery, ako je dietylćter,di-n-butyléter, tetrahydrofuran, dioxan, diglym alebo 1,2-dimetoxyetán a uhľovodíky, ako je benzén. V prípade redukcie pomocou tetrahydroboritanu sodného sú ako rozpúšťadlá vhodné predovšetkým alkoholy, ako metanol alebo etanol a ďalej tiež voda alebo vodné alkoholy. Pri týchto metódach sa redukcia vykonáva prednostne pri teplote v rozmedzí od - 80 do 150 °C, osobitne potom v rozmedzí od asi O do asi 100 °C.Redukcia skupín -CO- v amidoch kyselín (napríklad v zlúčeninách všeobecného vzorca (VI), kde L predstavuje skupinu vzorca -(CH 2),-CO-) na metylénové skupiny sa prednostne vykonáva pomocou litiumalumíniumhydridu v tetrahydrofiiráne pri teplote od asi 0 do asi 66 °C. Pritom sa môžu súčasne reduktívne odštiepit arylsulfonylové chrániace skupiny, ktoré sa nachádmjú v polohe l indolového ltruhu. N-benzylové skupiny sa môžu odštiepovať reduktívne pomocou sodíka v kvapalnom amoniaku.Dalej je možrlé redukovať jednu alebo viaceré karbonylové skupiny na metylénové skupiny metódou podľa Wolff-Kižnera, napríklad pôsobením bezvodého hydrazínu v absolútnom etanole za tlaku a pri teplote v rozmedzí od asi 150 do 250 °C. Ako katalyzátor sa výhodne používa alkoxid sodíka. Redukcia sa môže vykonávať tiež modifikovanou metódou podľa Huang-Mirllona, pričom sa nechá reagovať hydrazínhydrát v rozpúšťadle s vyšším bodom vani,ktoré je miešateľné s vodou, ako je napríklad dietylénglykol alebo trietylénglykol, v prítomnosti hydroxidu alkalickćho kovu, napríklad hydroxídu sodného. Reakčná zmes sa spravidla varí 3 až 4 hodiny. Potom sa oddestiluje voda a vytvorený hydrazón sa rozloží pri teplote až do asi 200 °C. Wolff-Kižnerova redukcia sa tiež môže vykonávať pri teplote miestnosti pri použití dimetylsulfoxidu a hydrazlnu.Niektoré redukcie je okrem toho možrlé vykonávať pri použití plynového vodíka a katalytíckého pôsobenia prechodových kovov, ako je napríklad Raneyov nikel alebo paládium. Týmto spôsobom je možné nahradiť vodíkom napríklad chlór, bróm, jód, sulíhydrylskupinu a v niektorých prípadoch tiež hydroxyskupinu. Tiež nítroskupiny je možné premieňať katalytickou hydrogenáciou pri použití paládia a vodíka v metanole na aminoskupiny.Zlúčeniny, ktoré inak zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I), ale miesto jedného alebo viacerých atómov vodíka obsahujú jednu alebo viaceré solvolyzovateľné skupiny, je možné solvolyzovať, najma hydrolyzovať na zlúčeniny všeobecného vzorca (I).Východiskové látky pre solvolýzu je napríklad možné získať reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (HIa) so zlúčeninami, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu (Il)(X 1 X), ale miesto jedného alebo viacerých atómov vodíka obsahujú jednu alebo viaceré solvolyzovateľné skupiny. Tak je možné najmä l-acylindolové deriváty (zlúčeniny,ktoré zodpovedajú všeobecnému vzoru (I), s tým rozdielom, že v polohe I zvyšku 1 nd obsahujú acylskupínu, prednostne alkoxykarbonylskupinu, alkanoylskupinu, alkylsulfonylskupinu alebo arylsulfonylskupinu, vždy s až O atómami uhlíka, ako je metán-, benzén alebo p-toluénsulfonylskupina) hydrolyzovať na zodpovedajúce indolové deriváty, v ktorých je poloha 1 indolového kruhu nesubstí tuovaná, napríklad v kyslom, lepšie však v neutrálnom alebo alkalickom prostredí, pri teplote v rozmedzí od 0 do 200 °C. Ako báza sa účelne používa hydroxid sodný, draselný alebo vápenatý, uhličitan sodný alebo draselný, alebo amoniak. Ako rozpúšťadlo sa prednostne volí voda nižšie alkoholy, ako je metanol, etanol étery, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán sulfóny, ako je tetrametylćnsulfón alebo ich nnesi, osobitne potom zmesi obsahujúce vodu. Hydrolýza sa tiež môže vykonávať čistým spracovaním vodou,najmä pri zahrievaní na teplotu varu.Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu známymi postupmi premieňať na iné zlúčeniny všeobecného vzorca (l).Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých Ind predstavuje indol-3-ylový zvyšok, ktorý je substituovaný skupinou CO-Rl, sa môžu získať derivatizáciou zodpovedajúcich karboxyindol-3-ylových zlúčenín. Tak napríklad sa môžu kyseliny známymi postupmi esteriflkovat zodpovedajúcimi alkoholmi alebo alkoxidmi. Ďalej je tiež možné kyseliny alebo estery amidovať primámymi alebo sekundarnymi amínmi. Prednostne sa používa reakcia voľnej karboxylovej kyseliny s amlnom v podmienkach peptidovej syntézy. Táto reakcia sa prednostne vykonáva v prítomnosti dehydratačného čínidla, napríklad karbodiimidu, ako je dicyklohexylkarbodiimid alebo N-(3-dimety 1 aminopropyD-N-etylkarbodimíd a ďalej tiež anhydridu propánfosfónovej kyseliny (porovnaj Angew. Chem, 92, 129 (1980 difenylfosforylazídu alebo 2-etoxy-N-etoxykarbonyl-1,Z-dihydrochinolínu, v inertnom rozpúšťadle, napriklad halogénovanom uhľovodíku, ako je dichlórmetán, éteru, ako je tetrahydroíiirán alebo dioxán, amidu, ako je dimetylformamid alebo dimetylacetamid, nitrilu, ako je acetonitril, pri teplote v rozmedzí od asi - lO do 40 °C, prednostne od 0 do 30 °C. Miesto kyseliny alebo amidu sa pri reakcii tiež môžu používať reaktivne deriváty týchto látok, napríklad také deriváty, v ktorých sú reaktívne skupiny intermediáme blokované chrániacimi skupinami. Kyseliny sa tiež môžu používať vo forme ich alttivovaných esterov, ktoré sa účelne pripravujú in situ, napriklad za pridania l-hydroxybenztriazolu alebo N-hydroxysukcínimidu.Ďalej je tiež možné kyano-substituované indol-B-ylové zvyšky premieňať na karboxyindol-3-ylové alebo karboxalnidoindol-3-ylové zvyšky.Osobitne výhodne sa však potom pripravujú nítrily odštiepením vody z amídov, napríklad pôsobením tricblóracetylchloridu v trietylamíne Synthesis (2), 184, 0985) alebo pôsobením oxychloridu fosforečného J . Org. Chem. 26 1003 (l 96 l).Baza všeobecného vzorca (I) sa môže premeniť pôsobením kyseliny na príslušnú adičnú sol s kyselinou. Na túto reakciu sú vhodné najmä také kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky neškodné soli. Tak sa môžu používať anorganíckć kyseliny, napriklad kyselina sírová, halogenovodíkové kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako je kyselina ortofosforečná, kyselina dusičná, arrlidosulfónová kyselina a ďalej organické kyseliny, najma alifatické, alicyklické, atalifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýme alebo viacsýtne karboxylové alebo sulfónové kyseliny, alebo kyseliny odvodené od kyseliny sírovej, ako je napríklad kyseIina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina pivalová, kyselina dietyloctová, kyselina malónovâ, kyselina jantárová, kyselina pimelovâ, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina mlíečna, kyselina vínna, kyselina jablčná, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina Z-fenylpropiónová, kyselina citrónová, kyselina glukónová,kyselina askorbová, kyselina nikotínová, kyselina izoniko

MPK / Značky

MPK: A61P 25/00, C07D 405/14, A61K 31/495

Značky: farmaceutický, prípravok, spôsob, výroby, použitie, deriváty, piperidinů, báze, piperazinu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/10-281793-derivaty-piperidinu-a-piperazinu-sposob-ich-vyroby-farmaceuticky-pripravok-na-ich-baze-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Deriváty piperidínu a piperazínu, spôsob ich výroby, farmaceutický prípravok na ich báze a ich použitie</a>

Podobne patenty