Piperazinoethylethery 10,11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepinové řady a jejich soli

Je ešte 2 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Vynález spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem jsou piperazinoethylethery 10,11-dihydrodibenzo(b,f) thiepinové řady obecného vzorce I, ve kterém R značí methyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, ethoxykarbonyl nebo atom vodíku, a jejich soli. Látky vzorce I a jejich soli mají vlastnosti málo toxických a mírně kataleptických neuroleptik, což je předpokladem jejich praktického použití v therapii schizofrenie. Látka vzorce I se připravuje substitučními reakcemi 11-(2-bromethoxy)-2 chlor-10,11dihydrodibenzo(b,f)thiepinu s příslušnými piperazinovými deriváty. Látku I (R = H) lze připravit též alkalickou hydrolýzou příslušného karbamátu vzorce I(R= COOC2H5 ). Získané olejovité base vzorce I se převedou neutralizaci farmakodynamicky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami na krystalické soli, s výhodou maleináty nebo methansulfonáty.

Text

Pozerať všetko

236 340 Vynález se týká piperazinoethyletherü 10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinové řady obecného vzorce I ~ve kterém Rznačí methyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl,ethoxykarbonyl nebo atom vodíku, a jejich solí s farmakodynamic ky nezávaçnýšanorganickými nebo organickými kyselinami. man Látkyrüzorce I a jejich soli jsou neuroleptiky s výhodnýmprofilem účinku jsou málo toxické, značně tlumivě a antiapomorfínově účinné, mírně kataleptické, intenzivně zvyšují metabolismus dopaminu ve striatu krysího mozku a jsou téměř prostě periferního adrenolytického působení. Tyto vlastnosti jsou dobrým předpokladem jejich praktického použití v therapiiłschizofrenie, přičemž lze u nich očekávat nižší výskyt extrapyramidových vedlejšíoh účinků než u běžně používaných preparátů. Některé z látek podle vynálezu mají též antihistaminovou, spasmolytickou, lokálně anestetickou, antiarytmickou, anorektickou,antitusickou a-aňtimikrobiálni aktivitu, takže jejich praktická pcužitelnost přichází v úvahu též v therapii dalších onemocnění,jak je to dáno jmenovanými efekty. Uvedené účinky lze ověřitv testech na zvířatech, v biochemických testech a antimikrobiálnícn testech in vitro, jak je to dále pro jednotlivé látky konkrétně uvedena.2-Chlor~ 11-/2-(4-methylpiperazinc)ethoxy/-10,11-dihydrodibenzoxmfľchiepin (I, R CHB) byl testován jecmak ve formě2 235 340 bis(hydrogenmaleinátu), jednak dimethanšulfonátu. Byl testován výhradně při orálním podání a uvedené dávky jsou přepočty na besi. Akutni toxicita u Irwši, 1.1355, - 354 mg/kg. Dąiskoordinační účinek v testu rotujíci tyčky u myší, ED 50 20,5 mg/kg účinek odeznivá do 24 h. Diskoordinačni účinek v testu rotujici tyčky u krys, ED 50 3,4 mg/kg odeznivá rovněž do 24 h. Tlumivý účinek na lokomotorickou aktivitu u myši sledovaný paprskovou metodou D 50 v intervalu 1 h po podání je 1,8 mg/kg při podání dávky 8 mg/kg se za 24 h po podání již účinek neprojevuje. nataleptický účinek u krys, ED 50 11,9 mg/ks za 24 h ED 50 67 mg/kg. Antiepomorfinový účinek u krys voči stereotypiimD 50 32,6 mg/kg (dávka so mg/kgvmá efekt ještě za 24 h po aplikaci). V dávce 2,5 mg/kg neovlivnuje toxicitu edrenalinu u myši a v dávce S 0 mg/kg neovlivňuje toxicitu noredrenalinu u krys(toto je výrazná výhoda před neuroleptiky typu chlorpromazinu,peąfenazinu a chlorothepinu, které v těchto dávkách působí již výrazně adrenolyticky). V aávce 8 U mg/kg vyvolává výrazné zvýšení koncentrace kyseliny homovenilové ve striatu krysího mozku,které v plné miře přetrvává i v 24 h intervalu za 3 h zvýšení na 1023 vůči kontrole, za 24 h na 1465 . Dávka 5 mg/kg zvyšu je hladinu kyseliny homovanilové v 3 h intervalu na 392 . V koncentracioh 50 až 100 ug/ml působí látka inhibičně vůči růstu těchto mikroorganismů v testu in vitro Streptocucous ĺš~haemolytious, Staphylococcus pyogenes aureus, Escherichia coli a Trichophyton mentagrophytes.2-Chlor-11-(2-/4-(2-hydroxyethyl)piperazino/ethoxy)-10,11 dihydrodibenzo(b,f)thiepin (I, R CH 2 CH 20 H) byl testován jednak ve formě bis(hydrogenmaleinátu), jednak dimethansulfonátu. Akutni toxicita u myši, LD 50 233 mg/kg p.o., 50 mg/kg i.v. Diskoordinační účinnost v testu rotujíci tyčky u myši, ED 50 25 mg/kg p.o. účinek odeznívá do 48 h po podání. Diskoordinačni účinek v témže testu u kzys, ED 50 1,2 mg/kg p.o. za 24 h ED 50 4,9 mg/kg p.o, Tlumivý účinek na lokomotorickou aktivitu myši v paprskovém testu v 1 h intervalu, D 50 1,9 mg/kg p.o. za 24 h působí statisticky významně tlumivě dávke 5 mg/kg p.o. Látka vykazuje značný antagonistický účinek vůči epomorfinovým stereotypiím u krve, D 50 1,6 mg/kg p.o. do 24 h účinek odeznivá. Ketaleptický účinek u krys, ED 50 11,9 mg/kg p.o. účinek doznívá do. 24- h. V dávkách 2,5, 5,0, 10 a. 25 mg/kg p,o. mírně. 236 340 a bez vztahu k podané dávce antagonisuje toxicitu adrenalinu u myší. V dávkovém rozmezi 5 až 50 mg/kg p.o. neovlivňuje toxicitu noradrenalinu u krys. Adrenolytické působení této látky je tedy rovněž minimálni. V dávee 5 mg/kg p.o. za 3 h po podání zvyšuje hladinu kyseliny homovanilové ve striatu krysího mozku na 570 vůči kontrole. V koncentracích 0,1 až 0,5 vykazuje loká 1 něanestetický účinek na rohovce králičího oka. V intravenoení dávce 10 mg/kg vyvolává krátkodobé a hluboké poklesy krevniho tlaku u normotensních krys. V koncentracích 10/ug/ml tlwmí kontrakce izolovaného krysího duodenu vyvolávané standardnimi dávkami acetylcholinu a chloridu barnatého na 50 . V dávce 10 mg/kg s.c. vykazuje antihistaminový účinek na morčatech(chrání 50 zvířat před letálnim efektem dávky 5 mg/kg intrajugulárně podaného histaminu). V áávkách 0,3 až 1,0 mg/kg s.c. prodlužuje trvání thiopentalového spánku u myši na dvojnásobek kontrolní hodnoty. V dávkách 1 až 5 mg/kg i.v. má antiamfetamino vý účinek (chrání 10 u zvířat před letálnim účinkem standardnídávky amfetamínu). V dávce 10 až 50 mg/kg p.o. vykazuje anorektický účinek (snižuje příjem potravy u myši o 50 ). V koncentracich 25 až 1 U 0 Jug/ml působí inhibičně in vitro vůči těmto mikroorganismům Streptococcus ga-haemolyticus, Streptococcus faecalis, Staphylococeus pyogenes aureus a Trichophyton mentagrophytes.2-Chlor~ 11-(2-/4-(3-hydroxypropyl)piperazino/ethoxy)-1 D,11 dihydrodibenzo(b,f)thiepin (I, R CH 2 CH 2 CH 2 OH) byl testován ve formě bis(hydrogenmaleinátu). Akutni toxicita u myší, LD 5 D 526 mg/kg p.o., 50 mg/kg i.v. Diskoordinační účinek u myši v tes~ tu rotující tyčky, ED 50 19 mg/kg p.o. (účinek odeznívá do 24 h). Tlumivý účinek na lokomotorickou aktivitu myší při použití paprskové metody, D 50 4,3 mg/kg p.o. Antiapomorfinový účinek u krys vůči stereotypiím,tD 50 4,1 mg/kg pzo. Kataleptický účinek u krys, ED 50 15,5 mg/kg p.o. V dávce 25 mg/kg vykazuje jen náznak antagonistického účinku vůči letálnímu púsohení adrenalinu u myší Podobný efekt má dávka 50 mg/kg u krys vůči taxi. citě noradrenalinu. V dávce 5 mg/kg p.o. ve 3. hodině po podání zvyšuje hladinu kyseliny homovanilové ve striatu krysího mozku na 392 . V dávce 10 mg/kg s.c. vykazuje antihistaminový účinek u morčat. V dávkách 1 až 2,5 mg/kg i.v. signifikantně prodlužuje trváni thiopentalového spánku u myší. V dávkách 1 až 5 mg/kg i.v. má účinek antiamfetaminový. V aávce 50 mg/kg p.o. tlumí kašelu morčat (snižuje počet záchvatů kašle vyvoláveného eerosolem kyseliny citronové na 50 kontrolní hodnoty). V konoentraoích so až 1 oog/mi působí ínhibičně in vitro vůči těmto mikroorgav nismüm Streptococcus E)-haemolyticua, Streptococcua faeoalie,Staphylococcus pyogenee aureus a Trichophyton mentagrophyteso2-Chlor~ 11-/2-(4-ethoxykarbonylpiperazino)ethoxy/-10,11 dihydrodibenzo(b,f)thiepin (I, R UOOGZH 5) byl testován ve rormě hydrogenmaleinátu.ĺAkutní toxicita u myší, LD 50 2500 mg/kg p.o. Na rotující tyčce vyvolává etexii u myší v dávkách 100 až 300 mg/kg p.o. V těchže dávkách působí hypothermicky u krys e prodlužuje thiopentalový apánek u myší na dvojnásobok kontrolní hodnoty. Rovněž v těchže dávkách eignifikantně snižuje spontánní motilitu myší. Antiamfetaminový účinek byl zaznamenán V dávkách 50 až 100 mg/kg p.o.(b,f)thiepin (I, R H) byl testován ve formě bis(hydrogenmaleinátu). Akutní toxicita u myší, LD 50 2000 mg/kg p.o. V testu rotujíoí tyčky u myší vyvolává ataxii v dávoe 300 mg/kg p.o.V dávkách 100 až 300 mg/kg p.o. prodlužuje trvání thiopentelového spánku u myší na dvojnáeobek kontrolní hodnoty. V dávkách 50 až 100 mg/kg p.o. vykazuje antiamfetaminový účinek u myší. V těchže dávkách má antiarytmický účinek u krys (stetisticky eignifikantně prodlužuje latenci ventrikulárních extrasystol vyvolávaných akonitinem). V koncentracích 50 až 100 ąynü působí inhibíčně in vitro vuči těmto mikroorganismum Streptococcusmentagrophytesg ,obcou-du. základním postupem, kterým lze připravit látkyľvzorce Ipodle tohoto vynálezu, je substituční reakce 11-(2-bromethozy)2-chlor-1 u,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu vzorce II

MPK / Značky

MPK: C07D 409/12

Značky: řady, 10,11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepinové, jejich, piperazinoethylethery

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/10-236340-piperazinoethylethery-1011-dihydrodibenzobf-thiepinove-rady-a-jejich-soli.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Piperazinoethylethery 10,11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepinové řady a jejich soli</a>

Podobne patenty